蛋白质超粗粒化模型的发展与运用

Many of the important biological processes in life are related to the function of complex protein complexes. It is very time-consuming to simulate the long-time dynamics of these large protein complexes by means of an all-atom model. Therefore, it is necessary to develop a coarse-grained model of protein to study the function of protein complex. At present, the developed protein coarse-grained models by international research groups have a high resolution, where usually a coarse-grained bead represents one of functional groups in an acid residue or a residue of protein. The ultra-coarse-grained model of protein that we plan to develop is characterized by the lower resolution, where a coarse-grained bead in the model represents multiple amino acid residues and it can be able to correctly reflect the secondary structures of proteins meanwhile. The advantage of ultra-coarse-grained model is that, the simulation with the model is quite fast so that it can be used to simulate large protein systems. We will develop the ultra-coarse-grained model and apply it to study the following biological processes: the long-time dynamic behavior of large proteins; the structure of intermediates during the process of conformational changes; the structure and mechanical properties of protein complex with the micrometer length. The development of ultra-coarse-grained model for protein will provide an important theoretical tool and method for the study of the function of large protein complexes in the future.

生命体内很多重要的生物过程都与复杂蛋白质复合物的功能有关，利用全原子模型模拟这些超大蛋白质复合物长时间的动力学过程非常耗时，因此需要发展蛋白质的超粗粒化模型来研究超大蛋白质复合物的功能。目前国际上已发展的蛋白质粗粒化模型都具有较高的分辨率，通常是用一个粗粒化粒子来表示蛋白质氨基酸残基中的官能团或是一个蛋白质残基。我们计划发展的蛋白质超粗粒化模型的特点是具有更低的分辨率，在模型中用一个超粗粒化粒子来表示多个氨基酸残基，同时能够正确地反映蛋白质的二级结构。超粗粒化模型的优势在于，模拟速度更快，能用于处理超大蛋白质体系的模拟。我们将利用发展的超粗粒化模型来研究超大蛋白质体系的结构与功能，包括长时间的动力学行为，在发生构象变化时的中间体的结构，微米级别蛋白质复合物的结构与力学性质。蛋白质超粗粒化模型的发展为未来研究超大蛋白质复合物的结构与功能提供了一条重要的理论途径。

该项目主要集中研究蛋白质超粗粒化模型的发展，主要的研究内容包括蛋白的最优超粗粒化表示，发展合理的经验势能函数，构建生物大分子的超粗粒化模型以及复合物的力学性质研究等。在本项目中，我们发展了一种新CK-CG粗粒化方法来基于生物分子的冷冻电镜密度数据建立超粗粒化模型，该模型可以运用于微米级别微管的生物力学性质模拟，模拟时间可以达到毫秒的级别，这是目前全原子模拟很难达到的。利用这种粗料粒化模型，我们可以直接将模拟的数据与实验测量的结果作对比。对于单个蛋白质的粗粒化模型，我们提出利用统计力学指标来确定体系的最优超粗粒化粒子数目，并利用了经验势能函数发展了双态超粗粒化模型。该双态粗粒化模型可以用于研究蛋白质构象变化的反应路径以及中间态的结构，特别是可以用于超大生物体系构象变化的研究。该项目发展的超粗粒化模型将进一步运用于后续生物大分子如病毒分子的功能研究。