区域性皮层-丘脑网络在睡眠中癫痫性电持续状态（ESES）中的作用和机制研究

One of the important characteristics of electrical status epilepticus during sleep (ESES) is causing varying degrees of neuropsychological damage,which could be fundamentally solved by revealing the mechanism of ESES. In previous research, we found that regional brain network might participate in the generating of ESES. As the epileptic discharges increasing significantly and reaching to ESES from awaking to sleep, the regional brain network evolved into global and the consistency increased. Further studies showed that in ESES patients, the regional cortex around perisylvian was activated, and the structural or functional thalamus impairments were common. According to the contents above, we proposed that: the neural network between the regional cortex around perisylvian and the thalamus might participate the generating of ESES through developing a pathological “regional cortex-thalamus network”. Here we plan to study from the levels of clinical and animal models: in ESES patients, we will study from the following aspects, including structure, metabolism, function connection of brain network, and the imbalance of neurotransmitters; in animal models, we will observe the changes of histopathology and neuronal morphology, and determine the quantity of neurotransmitters in regional cortex around perisylvian and thalamus. In the end, we hope to reveal the role of the “regional cortex-thalamus network” in the generating of ESES, and provide theoretical and experimental basis for developing new treatment method of ESES.

睡眠中癫痫性电持续状态（ESES）的重要特质之一是导致不同程度的神经心理损伤，揭示ESES的发生机制有助于从根本上解决此问题。我们前期研究证实，局部脑网络可能参与ESES的产生，随着从清醒到睡眠状态癫痫样放电的显著增多以至形成ESES，脑网络由限局性演变为全局一致性增高。研究进一步表明，ESES患者外侧裂周围皮层被激活，且存在丘脑结构性或功能性损伤。本项目据此提出：外侧裂周围皮层和丘脑间的神经网络可能通过形成病理性的“区域性皮层-丘脑网络”参与ESES的发生。我们拟在临床和动物模型两个层面进行研究：在ESES患者中从结构、代谢、脑网络功能连接及神经递质失衡等方面进行研究；在动物模型中通过观察外侧裂周围皮层和丘脑的组织病理学改变、神经元形态变化及神经递含量加以验证，以揭示“区域性皮层-丘脑网络”在ESES发生中的作用，为临床上研发治疗ESES的新方法提供理论及实验依据。

睡眠中癫痫性电持续状态（ESES）的重要特质是年龄自限性及遗留不同程度的神经心理损伤，进一步阐明其电临床特征并揭示其机制并阻断其进程至关重要。临床水平，本课题组对ESES的电临床、功能影像学及遗传学等多方面进行研究并取得相应成果。首先，通过医学与工程学的学科联合，基于功能核磁共振及脑电图分析患儿的脑网络，为研究ESES的可识性、特异性生物标志开辟新途径。其次，通过总结一组与中线区放电相关的局限于下肢负性肌阵挛的儿童良性局灶性癫痫病例，提出新的癫痫综合征“儿童良性癫痫伴颅顶区棘波”， 为临床医生的诊疗提供了一定的指导意义，以免延误诊断和治疗。另外，在国内首先对ESES相关癫痫综合征患儿应用大剂量地西泮治疗，对临床医生ESES疾病谱治疗方法的选择提供了新的可能性。最后，对74例做过遗传学检测的ESES患儿进行分析，共鉴定出17例基因变异阳性患儿，对ESES疾病谱的遗传学图谱提供了新的线索，年龄和遗传学因素在ESES疾病发生发展中均发挥着重要作用；同时，发现KCNA2基因P405L（c.1214C>T）突变致病的癫痫性脑病具有其自身独特的一致性临床表现，病程中放电增多逐渐演变为ESES，这表明该基因突变在癫痫患儿ESES的发生发展中具有重要作用；此外，我们在国际上首先报道了一例KCNA2基因嵌合体癫痫患儿，对同一条染色体上一个基因的同一位点出现两种不同变异的特殊现象提供了新的认识。实验水平，基于前期ESES的遗传学研究，本课题组发现KCNA2基因中P405L突变均表现出高度一致的ESES现象；目前ESES相关临床及科学研究的关键局限性之一在于其没有合适的疾病模型，本课题组的前期工作为ESES疾病谱体外模型的建立提供了理论基础和重要的突破。目前本课题组已基于此研究结果完成了KCNA2基因P405L突变患者来源的iPSC的构建和鉴定，并以此作为前期研究背景和基础，成功获批2022年国家自然科学基金面上项目“钾通道KCNA2基因P405L突变在睡眠中癫痫性电持续状态（ESES）的作用及机制研究”（批准号：82171436） 。