基于转录组学的与肝细胞癌相关lncRNAs的发现及其对靶向mRNAs的调控

The long noncoding RNAs(lncRNAs) have been proven to play important roles in the development and progression of hepatocellular carcinoma(HCC).Numerous novel lncRNAs still need to be revealed due to the number,their relationship with diseases, and molecular mechanisms.Recently,we have identified a new set of long noncoding RNAs by diging and analysing the global gene expression profile from HCC tissues and the adjacent liver tissues.With the consideration of lncRNAs regulatory roles,we propose whether those lncRNAs differentially expressed in HCC and adjacent liver tissues regulate taget mRNAs and affect the proliferation,apoptosis,invasion, and migration of HCC. This project intend to elucidate how lncRNAs regulate target mRNAs through cis-acting pattern,transcription factors/Chromatin modifying agents,binding protein, and microRNAs.

长链非编码RNAs（long noncoding RNAs, lncRNAs）被证实在肝细胞癌的发生、发展过程中发挥重要的功能。LncRNAs的数量、其与疾病的关系、作用机理等，正在不断的发现中，大量与肝细胞癌相关的长链非编码RNAs仍有待发现和揭示。我们前期通过对肝癌组织和癌旁肝组织全基因组基因表达数据的发掘和分析，发现一组在肝癌组织和癌旁肝组织中差异表达的长链非编码RNAs。鉴于lncRNAs对生物学过程具有重要调控作用，我们推断这些差异表达的lncRNAs，可能通过靶向调控特定的mRNAs影响肝细胞癌的增殖、凋亡、侵袭、迁移等恶性行为。本课题拟通过相关实验探讨这些差异lncRNAs是如何通过cis作用元件、转录因子/染色质修饰复合物、结合蛋白，microRNAs等方式，实现对mRNAs的靶向调控。

长链非编码RNAs（long noncoding RNAs, lncRNAs）被证实在肝癌的发生、发展过程中发挥重要的功能，但目前对于肝癌中lncRNAs的研究还很少。我们前期通过对14对原发性肝癌和癌旁肝组织全转录组表达数据的发掘和分析，发现一组在肝癌组织中异常表达的lncRNAs，其中lncRNA-HOXD-AS1上调倍数最高（大于8倍），其表达水平与肝癌病人的生存期负相关，并且可以作为一个独立的预后因子。HOXD-AS1的自身调控机制研究发现，转录因子STAT3能够与HOXD-AS1的启动子特异性结合，从而促进HOXD-AS1的转录。功能实验研究发现，干扰HOXD-AS1能够在细胞和裸鼠体内显著抑制肝癌细胞的迁移和转移。进一步分子机制研究发现，HOXD-AS1能够通过发挥ceRNA的功能，与SOX4竞争性的结合miR-130a-3p，从而阻止miR-130a-3p对SOX4的抑制，进而促进其靶基因EZH2和MMP2的表达，促进肝癌细胞的迁移。总结：本项目阐明了HOXD-AS1在肝癌病人生存预测方面的重要意义，探索了HOXD-AS1通过发挥ceRNA的功能促进肝癌的转移，这为肝癌转移的分子机制提供了思路。