Neuropilin-1调节TGF-beta信号多样性机制的研究

本课题组及其他研究组发现，膜蛋白Neuropilin-1（NRP-1）在肿瘤细胞高表达，在肿瘤细胞生长和分化等过程中起着重要的作用。在分子功能上NRP-1可以担任多种生长因子的辅助受体，包括本课题组新近发现的NRP-1作为TGF-beta辅助受体，调节TGF-beta的SMAD信号通路，但具体调节机制尚不清楚。本研究将以上述发现为基础，通过建立一系列结构域缺失突变体，检验NRP-1与TGF-beta信号通路相互作用的机制。并针对SMAD4蛋白在胰腺癌中高突变这一特点，研究在SMAD4突变情况下，NRP-1对非SMAD通路的调节及其意义。并以NRP-1作为靶点，检验阻断NRP-1功能，对胰腺癌肿瘤生成的抑制效果。阐明NRP-1对TGF-beta信号通路的调节机制，将为胰腺癌的靶向治疗研究提供新的线索。

本课题组及其他研究小组的研究发现，膜蛋白Neuropilin-1（NRP-1）在肿瘤细胞高表达，在肿瘤细胞生长和分化等过程中起着重要的作用。在分子功能上NRP-1 可以担任多种生长因子的辅助受体，包括本课题组新近发现的NRP-1 作为TGF-beta 辅助受体，调节TGF-beta 的SMAD 信号通路，但具体调节机制尚不清楚。在本课题中，我们有如下科学进展：1）：我们发现NRP-1胞内段结合蛋白β-Arrestin2。β-Arrestin2能够调节NRP-1的内吞。2）：NRP-1和其胞内段结合蛋白β-Arrestin2都能够调节TGF-beta／SMAD信号通路。3）：我们利用NRP-1胞内段多肽和NRP-1胞外段抗体两种手段，都能够抑制TGF-beta／SMAD信号通路。4）：我们证明了NRP-1和其不同的突变体对肿瘤生成的影响。5）：我们证明了NRP-1的同家族成员NRP-2对肿瘤转移的影响以及可能的分子机制。综上所述，NRP-1和其同家族成员NRP-2可以作为肿瘤治疗的分子靶标。.项目研究成果分别发表在Cancer Research（Vol73 No14 Pg4579，2013） International Journal of Oncology（Vol45 No4 Pg1523，2014），和Oncology Reports（Vol32 No6 Pg2485, 2014）。