炎症向肿瘤转化的生物分子网络与平衡机制

We hypothesize that cancer genesis is caused by unbalance of inflammation resolution. We propose a multi-disciplinary approach by combining computational and experimental biology to study the regulatory network and key components controlling the transition from nonresolving inflammation to cancer genesis. The aims of our proposal are 1) to construct the dynamic regulatory network that plays key roles in transition from nonresolving inflammation to colon and liver cancer genesis by integrating multi-source and multi-level high-throughput “omic” data derived from clinical samples, 2) to elucidate the molecular mechanism about how unbalanced resolution of inflammation mediates the transition from nonresolving inflammation to cancer genesis , 3) to identify the key components regulating the transition from nonresolving inflammation to cancer genesis by using dE-MAP analysis, verify functions of the key components in cell culture model and animal model, and study whether it is possible to use these key components as biomarkers or therapeutic targets. The novelty of this proposal lies in that we deduce the molecular network based on clinical data and verify the function of the predicted key regulatory network for clinical purposes. This project will facilitate our understanding of the transition from nonresolving inflammation to cancer genesis at molecular and systemic levels, and will provide the foundation for identification of early biomarkers and novel drug targets.

本项目提出炎症致癌与炎症保护作用失衡导致肿瘤发生假说，围绕非可控性炎症恶性转化的调控网络及其关键节点这一核心科学问题，开展计算方法、实验方法密切结合的多学科联合攻关研究。主要以结肠炎到大肠癌、肝炎到肝癌为例，以来自临床样本的高通量组学数据为基础，发展多源、多层次信息融合的动态网络构建方法，构建非可控炎症恶性转化的分子网络；通过炎症致癌与炎症保护的网络平衡分析，阐释非可控炎症恶性转化的分子机制；采用dE-MAP实验方法解析导致炎症向肿瘤转化的网络关键节点，并在体内外模型和大规模临床样本中验证网络关键节点作为生物标志和药物分子靶标的可能性。本项目从临床出发进行分子网络构建与机制分析，到回归临床进行网络关键节点验证，具有源于临床、回归临床的特点。本项目的顺利进行，有望从分子水平和系统层次加深对非可控炎症恶性转化的机制理解，并为发现肿瘤早期生物标志、防治肿瘤的药物靶点提供重要科学基础。

生物分子网络的失衡促进了炎症向肿瘤的转化。然而，炎癌转化是个小概率事件和长期过程，具有复杂、动态、数据不足等特点，这对于现有网络研究方法提出了很大挑战。本项目通过建立网络计算预测和实验验证的新策略、新方法，在消化道炎癌转化分子网络构建、网络平衡机制与关键节点分析、网络调节药物等方面，取得了一些重要进展。在PNAS、Hepatology、Bioinformatics等发表SCI论文38篇，单篇SCI引用最高78次，申请发明专利10项。主要成果如下：. 1、提出网络平衡观点和基于多层网络关联的高精度计算预测方法，构建消化道（胃、肠、肝）炎癌转化分子网络，结合胃、肠炎癌转化的临床与实验验证，发现代谢-免疫失衡是炎癌转化的共性机制之一、代谢-免疫稳态的变化能促进炎癌转化，还发现菌群有望成为表征网络状态的潜在标志物。进而，从理论和实验角度分析网络平衡机制：建立多尺度耦合的动态平衡定量数学模型，为炎癌转化过程中细胞稳态和平衡变化提供了一种分析框架；针对炎癌转化分子网络，通过建立和利用多基因敲低技术，识别出局部网络中具有多突变联合作用的基因群。上述结果为理解炎癌转化的共性网络机制提供了依据。. 2、基于构建的消化道炎癌转化分子网络，结合临床和实验验证，发现了多个对于炎癌转化及其发展有意义的代谢与免疫网络关键模块和节点。主要包括：IL-1β、IRAK-1、Gankyrin处于肝癌分子网络的高风险基因模块之中，临床和实验表明IL-1β/IRAK-1能够引起Gankyrin的持续激活，从而介导肝癌发生；发现网络关键节点CHKA在肝癌高表达，且与肝癌细胞侵袭、转移、抗药有关；发现中国克罗恩氏病患者中网络关键节点IFNA4和IFNA10突变，RGMb通过BMP通路促进结直肠癌的发生发展等；还预测并临床多中心验证了一个有意义的胰腺癌网络标志物组合，表明本方法具有良好的拓展性。. 3、针对炎癌转化分子网络的调节机制，提出一种以网络为靶标的效应开关模型，发展了利用药物子结构-靶标蛋白结构域进行药物靶标系统预测等新算法。进而，以消化道炎癌转化的共性分子网络为干预靶标，利用网络药理学预测和实验验证，发现中药六味地黄方可调节共性网络中的代谢、免疫失衡，具有抑制炎癌转化的潜在新适应症；并从该方中预测发现和验证了靶向炎癌转化共性网络关键节点、抑制炎癌转化的白桦脂醇等新活性化合物。