Smurf1蛋白调节乳腺癌雌激素信号通路的机制研究

Breast cancer is the most common cancer in women. Among them, 60%-70% percent are ER (estrogen receptor) positive. Tamoxifen is a classical treatment for ER positive breast cancer. However, tamoxifen resistance will develop during the long time treatment. The post-translational modification of ERα protein has been linked with tamoxifen resistance. Smurf1 has different functions in cell cycle, proliferation, differentiation, metabolism, genomic stability, aging and so on. However, the Smurf1 function in ERα pathway is still unclear. Our primary data shows that Smurf1 modulates ERα signaling. In this project, we use different methods (such as RT-qPCR, western blot, immunoprecipitation, and ubiquitination related mmunoprecipitation) to investigate the mechanism of Smurf1 in ERα pathway, which will contribute to the understanding of breast cancer and tamoxifen resistance.

乳腺癌是女性发病率第一位的恶性肿瘤，其中雌激素受体阳性者占60%-70%。雌激素受体阳性乳腺癌治疗的经典药物是他莫昔芬，但是他莫昔芬的长期使用会诱导乳腺癌的耐药。之前的大量研究已经证明雌激素受体本身的翻译后修饰与他莫昔芬耐药有显著的相关性。Smurf1在肿瘤细胞的细胞周期、增殖、分化、代谢、基因组稳定性、老化等方面具有作用。但Smurf1对于ERα通路的作用机制尚不明确。我们的初步研究结果显示Smurf1参与调节ERα信号通路。本课题通过使用实时定量PCR、免疫印迹、免疫共沉淀和泛素化相关免疫共沉淀方法，旨在研究Smurf1对ERα蛋白的翻译后调节以及ERα通路活性调节的分子机制，为乳腺癌的治疗以及逆转内分泌治疗耐药提供新的思路。

雌激素受体α（ER alpha）在大多数乳腺癌中表达，并促进雌激素依赖性癌症的进展。 ERα调节剂（如他莫昔芬）可以很好地控制ER alpha阳性乳腺癌。然而，他莫昔芬耐药性通常是通过改变ERα信号转导而观察到的。因此，进一步了解调节ERα信号传导的分子机制对于改善乳腺癌治疗很重要。在这里，我们确定E3连接酶SMURF1促进ERα信号传导。我们显示耗竭SMURF1降低体内和体外的ERα阳性细胞增殖。基于SMURF1耗竭的RNA序列数据显示，SMURF1对于转录组规模的ERα目标基因表达是必需的。免疫沉淀表明SMURF1通过其HECT结构域与细胞质中ERα的N末端结合。 SMURF1可能通过抑制ERα蛋白上的K48特异性多泛素化过程来提高ERα稳定性。有趣的是，可以通过雌二醇处理诱导SMURF1表达。我们的研究揭示了SMURF1和ERα信号传导之间在支持乳腺癌生长方面的新型正向反馈。靶向SMURF1可能是一种有前景的ERα阳性乳腺癌治疗策略。