抗癌药物敏感性预测的网络方法研究

Prediction of anti-cancer drug response of patients from different types of genomics data and its further application in personalized clinical treatment is one of the core purposes of precision medicine. Currently, most works in drug response prediction are based on sparse regressions of different types of genomics data, where each individual drug is modeled separately. These kinds of model neglected the molecular characteristics information of drugs in sensitivity prediction. Our study showed that cell lines or drugs with higher similarity exhibit higher drug response correlation. In this project, we aim to construct a network model to predict drug response through integration of chemical structure and target information of drugs and genomics information of cell lines, in order to find signatures of drug sensitivity and resistance. The detailed contents include: (1) analyzing the relationships between drug sensitivity and its molecular features and target information, for the purpose of constructing drug similarity network using molecular features and target information of drugs; (2) construction of cell line similarity network from gene expression, mutation and copy number information using matrix decomposition and latent variable techniques; (3) building the drug sensitivity prediction model from the cell line-drug dual-layer network by a local linear model. The implement of this project will help to further investigate the molecular mechanism of drug response, and provide the theoretical basis for precision medicine.

综合利用多种基因组学数据预测抗癌药物的敏感性，以指导临床用药是精准医疗的核心目标之一。目前，针对药物敏感性预测问题的研究大多利用各种基因组学数据对药物敏感值进行稀疏回归分析，采用单个药物逐一建模的方式展开预测。此类方法忽略了药物自身分子特征对药物敏感性的影响。研究发现，相似的药物或者相似的细胞系其药物敏感性之间具有较强的相关性。本项目拟综合利用药物分子信息和细胞系基因组学数据构建抗癌药物敏感性的网络预测模型，寻找药物敏感、抗药性的生物标志物。具体内容包括：（1）研究药物敏感性与药物分子结构特征、靶点基因的关系，构建基于分子与靶向特征的药物相似性网络；（2）利用矩阵分解、潜变量方法构建基于基因表达、突变和拷贝数的细胞系相似性网络；（3）使用局部线性模型构建基于“细胞系-药物双层网络”的抗癌药物敏感性预测模型。本项目的研究可以进一步揭示抗癌药物分子作用机理，并为指导临床个体化用药提供理论基础。

临床获取的肿瘤组织中往往包含一定数量的正常细胞，肿瘤组织中的甲基化谱是由肿瘤细胞和正常细胞的甲基化谱按照比例混合而成，如不进行校正，会对后续多种甲基化数据分析问题产生不利影响。本项目提出基于甲基化 Infinium 450k 芯片数据的肿瘤纯度估计方法。随后，我们利用估计出的肿瘤纯度给出了一个不依赖正常样本的差异甲基化分析模型。我们的工作为表观遗传学领域的研究人员提供了一个非常高效的计算工具InfiniumPurify。. 生物过程的模型化是定量阐明复杂生物学过程的有效手段，DNA甲基化做为典型的表观遗传学修饰在转录调控等过程中发挥着关键作用。研究人员多次尝试构建DNA甲基化状态转换模型用以系统研究DNA甲基化状态在连续分裂过程中的变化规律，但是由于缺少单细胞数据而使得模型仅停留在理论阶段。本项目基于单细胞DNA甲基化测序数据构建单次细胞分裂过程中甲基化状态转换概率模型，并将此模型应用于早期胚胎发育过程从而系统解析DNA甲基化异质性产生的机制和多种可能的来源。. 胚胎干细胞可以定向分化成为有功能且具有治疗功效的细胞，在干细胞应用领域具有非常重要的临床应用价值。我们面临最大的挑战是：缺乏合理、有效地用以指导多能干细胞高效分化成特定类型并具有治疗功能细胞的策略。本项目基于具有时序的胚胎干细胞定向分化单细胞转录组数据，建立细胞命运熵模型，预测决定细胞命运的核心转录调控因子，设计实验对其进行功能验证。本项目的研究可做为干细胞应用领域中定向分化的理论指导。