自噬：优化干细胞治疗缺血性心肌病的新靶点

Ischemic heart disease (IHD), the major cause of heart failure, is a major cause of significant morbidity and mortality worldwide. Stem cell therapy has emerged as a novel potential alternative for treatment of ischemic heart disease. However, our previous study demonstrated that the poor viability of stem cells transplanted into the infarcted heart limits their therapeutic efficacy. Therefore, optimized strategies to protect implanted stem cells from the harmful environment need to be developed for better outcomes in stem cell therapy. Autophagy, an evolutionarily conserved catabolic process, plays a critical role in multiple biological functions, including cell survival and programmed cell death. Our pilot study demonstrated that hypoxia injury significantly increased the autophagy flux in mesenchymal stem cells, implying that autophagy may be responsible for the hypoxic injury of stem cells. However, the detailed relationship between autophagy and the impaired functional viability of stem cells is still unclear. Therefore，we will design and synthesize specific the reporter gene of autophagy, based on our previous findings. Moreover, we will further clarify the potential effect of autophagy on the impairment of stem cells after transplantation. Furthermore, we will also elucidate whether autophagy modulation is an optional target to improve stem cell functional survival after transplantation. Taken together, we believe our work will contribute to further our understanting about the mechanism of hypoxic injury of stem cells. Moreover, our work will be helpful to develop novel and potential methods for promoting in vivo stem cell survival and further to optimize the therapeutic effects of stem cell treatment against ischemic heart disease.

缺血性心脏病已经成为全球致死率最高的一类疾病，严重威胁人类健康。干细胞治疗为缺血性疾病的治疗开创了一个全新的领域。然而，我们前期研究发现：间充质干细胞移植入缺血心肌组织后存在大量死亡，从而限制了其对缺血性心脏病的疗效。因此，提高干细胞的功能性存活，是优化干细胞治疗的关键问题。自噬水平是调节细胞凋亡及转归的重要机制。课题组预实验结果证实：缺氧刺激显著增加间充质干细胞的自噬水平。那么，过度自噬是否导致了干细胞移植后功能性存活的下降？目前仍不清楚。本课题拟在前期研究的基础上，构建自噬特异性的报告基因系统，通过分子影像技术及基因修饰的方法，明确自噬在干细胞移植后功能损伤中的作用及机制。并进一步采用携带双重报告基因的转基因小鼠为研究对象，阐明自噬调节能否成为提高干细胞功能性存活的治疗靶点。本项目将有助于揭示干细胞缺氧损伤的分子机制，为进一步优化缺血性心脏病的干细胞治疗提供重要的理论指导和新的思路。

缺血性心脏病已经成为全球致死率最高的一类疾病，严重威胁人类健康。干细胞治疗为缺血性疾病的治疗开创了一个全新的领域。然而，我们前期研究发现：间充质干细胞移植入缺血心肌组织后存在大量死亡，从而限制了其对缺血性心脏病的疗效。因此，提高干细胞的功能性存活，是优化干细胞治疗的关键问题。自噬水平是调节细胞凋亡及转归的重要机制。课题组预实验结果证实：缺氧刺激显著增加间充质干细胞的自噬水平。那么，过度自噬是否导致了干细胞移植后功能性存活的下降？目前仍不清楚。本课题在前期研究的基础上，构建自噬特异性的报告基因系统，通过分子影像技术及基因修饰的方法，明确自噬在干细胞移植后功能损伤中的作用及机制。并进一步采用携带双重报告基因的转基因小鼠为研究对象，阐明自噬调节能否成为提高干细胞功能性存活的治疗靶点。通过系列研究，课题组达到了预期的研究目标。首先从细胞和分子水平，探讨自噬在骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）凋亡及缺氧损伤中发挥的作用。并在前期研究的基础上，发现缺氧预处理可以改善BM-MSCs在缺氧条件下的功能性存活，进一步在动物在体研究中发现：将缺氧预处理后的BM-MSCs移植入梗死心肌周边区域，可以显著提高心脏功能，并进一步发现自噬可能是BM-MSCs缺氧预处理保护作用的机制。缺血性心脏病中，心肌细胞缺氧损伤是其病理生理机制中的重要一环。因此，课题组还初步探讨了自噬在心肌细胞缺氧损伤中的作用及具体分子机制。糖尿病被认为是冠心病的等危症，高糖对心肌微血管内皮细胞的损伤机制仍未阐明，课题组在前期研究的基础上，探讨自噬在心肌微血管内皮细胞高糖损伤中的作用。通过课题组的系列研究，探讨了自噬在缺血性心肌病损伤机制的作用，并进一步探讨自噬在BM-MSCs治疗中的作用，为优化缺血性心脏病的干细胞治疗提供了一定的理论基础及新的优化靶点。