肿瘤损伤相关分子模式诱导肿瘤免疫抑制的相关机制研究

肿瘤免疫抑制研究已取得多方面进展，但仍不清楚肿瘤发展过程中启动和维持免疫抑制的相关机制，这成为肿瘤免疫调节机制中亟待阐明的关键问题。损伤相关分子模式（DAMP）及Toll样受体（TLR）是启动和维持肿瘤炎症的关键因素，本项目拟研究证明DAMP和TLR也是启动和维持肿瘤免疫抑制的关键因素，并阐明相关机制。研究内容包括：（1）肿瘤细胞分泌释放DAMP分子在肿瘤免疫抑制中的关键作用；（2）DAMP-TLR启动和维持髓性前体抑制细胞和肥大细胞向肿瘤微环境趋化聚集的机制；（3）DAMP-TLR对髓性前体抑制细胞和肥大细胞免疫抑制功能的调控机制。通过上述研究，阐明肿瘤细胞通过DAMP-TLR信号诱导肿瘤免疫抑制的相关机制，及其在肿瘤发展中的关键作用。本项目研究不仅将在理论上深化对免疫调节机制的认识，而且将为肿瘤治疗研究开辟新的思路，并为其它慢性炎症相关疾病的发病机制和治疗研究提供新的思路。

单核-巨噬细胞、中性粒细胞（PMN）、肥大细胞都是具有杀瘤/抑瘤功能的免疫细胞。然而，在肿瘤微环境中，这些细胞实际上具有免疫抑制或促瘤功能。.肿瘤细胞损伤时，可释放出炎症刺激分子（称为损伤相关分子模式，DAMP）。本项目主要研究DAMP分子如何使上述免疫细胞产生免疫抑制功能或促瘤功能。主要研究结果包括：（1）DAMP通过TLR4刺激肿瘤微环境中的单核-巨噬细胞，这些细胞中的MyD88途径不能有效激活，TLR4主要通过TRIF途径调控基因表达。因此，Arg1、NOS2、IL-10、IL-12的相对表达水平呈现M2型的特点，使单核-巨噬细胞产生诱导激活的T细胞凋亡的能力。虽然IFN-γ可促进正常单核-巨噬细胞的NOS2和IL-12表达，但荷瘤状态下的单核-巨噬细胞的STAT3激活水平高，对IFN-γ的反应性减弱。而IL-10可进一步激活STAT3，抑制DAMP诱导的NOS2和IL-12表达，协同DAMP刺激单核-巨噬细胞产生更强的诱导T细胞凋亡的能力，抑制抗肿瘤免疫应答。（2）DAMP在肿瘤微环境中刺激产生炎症，肿瘤组织产生的IL-6和G-CSF以三种机制协同增强PMN的STAT3激活及活性：共同刺激、上调STAT3表达、衰减PI3K途径的激活。增强STAT3的激活水平及活性，不仅促进PMN表达MMP-9和Bv8，促进肿瘤血管生成，而且抑制TRAIL、MPO和NE的表达或释放，使PMN丧失抑瘤功能，同时，小量释放的MPO和NE可促瘤生长。体内表达IFN-β可降低PMN的STAT3的激活水平，消除PMN的促瘤功能。（3）DAMP分子中的TLR4配体与SCF协同刺激肥大细胞，通过调控GSK3β的激活状态，抑制肥大细胞脱颗粒，抑制IL-12表达，诱导IL-10、VEGF、PDGF表达。从而使肥大细胞失去抑瘤功能，而产生免疫抑制功能和促瘤功能。（4）DAMP分子中的TLR4配体可直接刺激肿瘤细胞，促进肿瘤细胞侵袭转移，并减弱靶向αvβ3防止肿瘤转移的疗效。抑制NF-κB，可消除DAMP的效应。.本项目研究结果提示，STAT3、GSK3β可成为肿瘤治疗的重要分子靶点。靶向抑制STAT3和GSK3β，并以IFN-β、IFN-γ辅助治疗，有望消除单核-巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞的促瘤作用，提高肿瘤治疗的效果。而靶向抑制NF-κB，可作为抑制肿瘤转移的重要辅助治疗手段。