组蛋白H3翻译后修饰在协调肝再生时DNA复制与基因转录间平衡的作用

我们之前根据基因转录状态的不同提出一新的"肝细胞功能异质性"概念，即肝细胞中只有小部分为转录活化状态以满足机体正常需要，非活化细胞是肝脏强大功能储备的物质基础，在肝损伤后才被动员。细胞再生需要DNA的复制，肝功能维持则需要DNA的转录，两者依赖相反的染色质构象，肝细胞怎样同时实现两种功能呢？我们推测肝再生时也存在两群肝细胞，其功能相对独立又相互转化，肝损伤后将优先保证足量细胞参与转录，再生被适度控制；过度的再生可能导致功能失代偿，这在临床也得到证实，故两者比例的动态协调至为重要。组蛋白H3的翻译后修饰(PTM)，如乙酰化、甲基化、磷酸化等，在调控DNA复制与转录中起关键作用，极可能也是决定肝细胞发挥何种功能的"开关"。本研究将探讨肝再生时是否存在上述不同肝细胞群，阐明H3不同PTM在其中的调控作用，探讨人为干预H3 PTM对两群细胞比例的影响，为合理干预肝再生并更好地维持肝功能提供新思路。

肝再生时DNA处于活跃的复制与基因转录中，但二者需要截然不同的染色质构像，但目前并不清楚肝细胞究竟是如何维持两者动态平衡的。我们提出当抑制DNA复制，让更多的肝细胞参与基因转录，可更好地维持肝功能。本研究基于前期研究结果，我们首先分析了611例肝硬化患者活检肝组织中组蛋白H3乙酰化阳性肝细胞比例，证实该指标能反映患者肝功能储备及预后。进而，在极限量肝切除大鼠模型中，通过生长抑素抑制肝再生，可显著改善大鼠肝组织学、肝功能及存活率。由此证实了我们提出的通过抑制肝再生进而保护肝功能的假说是成立的。进而，通过代谢组学分析，我们发现奥曲肽可特异上调肝细胞蛋氨酸循环关键分子MTA（5-脱氧5甲基硫代腺苷）含量，而后者具有明显的肝细胞保护作用，很有希望成为肝脏手术或肝功能损伤后的治疗手段。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是参与组蛋白构像调控进而调节DNA复制和转录的关键因子。我们采用肝细胞特异性HDAC1,2基因敲除小鼠，首次发现HDAC1和HDAC2这两个调控组蛋白乙酰化关键酶的单独或联合缺失，将通过抑制Ki67的表达，使分裂期肝细胞无法完成正确的有丝分裂，从而导致再生失败。上述研究结果证实了我们前期提出的科学假说，并进一步拓展了该领域一些新认识，已发表SCI论文3篇，单篇最高影响因子12分，得到了国内外同行的高度认可。