金诺芬抑制蛋白质降解在抗肿瘤治疗中的作用

The ubiquitin-proteasome system participates in cellular metabolic process via mediating the degradation of multiple intracellular proteins. After the ubiquitin covalently conjugates with the target proteins to form protein-ubiquitin chains, the deubiquitinase enzymes (DUBs) will recognize the ubiquitinated proteins and remove their ubiqutin tags. Finally, these deubiquitinated proteins will go through the proteasome to be degradated.Since the substrate proteins of DUBs will play critical roles in signaling pathways of tumor cell growth and survival, DUBs have already become the effective target in the anti-tumor therapy and discovery of the DUBs inhibitors is extremely important in clinical treatment. Our preliminary studies have found that the anti-rheumatic drug, Auranofin, will cause a large amount of accumulation of ubiquitinated proteins in tumor cells and downregulate the DUBs activities, while have no obvious suppression on the active enzymes of proteasome. So far, Auranofin is the first DUBs inhibitor selected from the clinical drugs at home and abroad. Our work will utilize several methods to investigate its inhibition of DUBs and its anti-tumor effects.Furthermore, we want to identify the specific DUBs that Auranofin will affect and the detailed mechanisms of the anti-tumor effect of Auranofin . Our study will provide a new approach to the development of new utilization of the old drug, Auranofin.

泛素-蛋白酶体系统介导了细胞内多种蛋白的降解，从而参与细胞生命过程的调节。泛素-蛋白酶体系统降解的靶蛋白需与泛素共价结合形成蛋白泛素链，最后由去泛素化酶去掉它们的泛素标签进入蛋白酶体进行降解。去泛素化酶作用的底物蛋白在肿瘤细胞生长和存活相关信号通路中起到了极其重要的作用，去泛素化酶已经成为抗肿瘤治疗的重要作用靶点。寻找去泛素化酶抑制剂对于临床治疗具有重要意义。我们在前期研究中发现，抗类风湿药物金诺芬能够引起肿瘤细胞泛素化蛋白的大量聚集，但对蛋白酶体酶活性无明显抑制，而可以下调去泛素化酶的活性，这是国内外迄今为止从临床药物中发现的第一个去泛素化酶抑制剂。本课题拟通过多种手段围绕金诺芬介导的去泛素化酶抑制与其抗肿瘤作用进行研究，同时明确金诺芬抑制的特异性去泛素化酶，确证金诺芬抗肿瘤作用的机理，为金诺芬的老药新用开发提供新的靶点。

泛素-蛋白酶体系统 (ubiquitin-proteasome system，UPS) 介导了细胞内多种蛋白的降解，从而参与细胞生命过程的调节。泛素-蛋白酶体系统降解的靶蛋白需与泛素共价结合形成蛋白泛素链，最后由去泛素化酶去掉它们的泛素标签进入蛋白酶体进行降解。去泛素化酶作用的底物蛋白在肿瘤细胞生长和存活相关信号通路中起到了极其重要的作用，去泛素化酶已经成为抗肿瘤治疗的重要作用靶点。寻找去泛素化酶抑制剂对于临床治疗具有重要意义。. 从研究的发现来看，新的19S蛋白酶体相关去泛素化酶抑制剂的发现一定会为揭示其生理和病理生理作用奠定坚实的理论基础，传统药物新靶点的发现也会进一步发扬光大其临床新用途：.（1）发现 Auranofin （金诺芬）和 CuPT 是新一类19S蛋白酶体相关去泛 素 化 酶 （UCHL5，USP14） 抑 制 剂， 引 起 了 国 际 该 领 域 的 极 大 关 注（ Oncotarget , 2014 ; Scientific Reports , 2014）。 其中 Auranofin 是国内外报道的第一个临床应用的去泛素化酶抑 制 剂 ； 肿 瘤 知 名 杂 志 Current Cancer Drug Targets 发表综述文章将我们这两篇报道与其它实验室发表在 Nature 和 Nature Med 的两篇文章并列，成为该领域四个代表性发现。同时确证了两个临床药物Auranofin与双硫仑联合用药的理论基础，为将来临床抗肿瘤治疗提供了新的思路（ Oncotarget，2015）。.（2）发现并论证了漆树酸能够通过诱导ATF4依赖的内质网应激引起肿瘤细胞凋亡，这也预示着漆树酸可能成为一种有效的治疗肝癌的方法（Toxicology Letters, 2014）。.（3）发现维拉帕米可以增强III期临床药物藤黄酸发挥其蛋白酶体抑制效应（Toxicology in Vitro, 2014) ；并发现和阐明了藤黄酸和蛋白酶体抑制剂硼替佐米体外协同、体内拮抗的抗肿瘤作用机制（Toxicology Letters, 2014）。