新型转化生长因子-β1型受体激酶(ALK5)抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性研究

The oncogenesis and progress of tumor is a complex process,including the change of multiple signaling pathways, transforming growth factor β (TGF-β) sinaling pathways is one of the important pathways. Early in the tumor formation,TGF-β has obvious inhibitory effect of tumor formation, but promote role in the process of tumorigenesis, proliferation and migration. Transfer growth factor-βtype 1 receptor kinase (or activn receptor-like kinase 5, ALK5) is considered to be ideal targets for the treatment of cancer effectively, its inhibitors may be effective drugs for the treatment of cancer.. In the early stage of the work, two kinds of lead compounds,including 9e.and EW-7197,were found to have highly active and selective against this enzyme in vitro assay through method of new drug design and virtual screening. To further enhance the inhibitory effect and improve the druggability such as water solubility and cell membrane permeability, this project demonstrates to make further modification and optimization of bioability and protein binding force on these two novel scaffolds based on their co-crystal structures with ALK5,and all the chemicals will be evaluated for in vitro assay,respectively. The selected ALK5 inhibitors will be tested for posibility of pre-clinical candidate as anti-cancer agents after in vivo assay.

肿瘤的发生和发展，包括多种信号通路的改变，转化生长因子-β (TGF-β) 信号通路是其中的重要通路之一。在肿瘤形成早期，TGF-β具有明显抑制肿瘤形成作用，而在肿瘤发生、进展和转移过程中，则起促进作用。转移生长因子-β1型受体激酶(ALK5)被认为是有效治疗癌症的理想靶标，其抑制剂有可能成为治疗癌症的有效药物。. 在前期工作中，我们分别通过全新药物设计和虚拟筛选的方法发现了9e和EW-7197为代表的2类小分子抑制剂在体外对该酶高活性和高选择性。本项目将在解析上述2个化合物与ALK5复合物晶体结构基础上继续通过生物电子等排、提高代谢稳定性和蛋白质结合力等手段对这2类化合物结构进行优化衍生，并对合成得到的化合物开展体外酶及细胞水平活性评价、成药性评价，力争提高活性、改善溶解性和细胞膜渗透过性，并选择成药前景最佳的抑制剂分别进行体内活性评价，为ALK5抑制剂类抗肿瘤药物研制奠定基础。

转化生长因子-β（TGF-β）在癌症生物学中发挥重要作用，TGF-β诱导的细胞生长抑制和TGF-β过多表达有利于肿瘤的生长和转移。因此，TGF-β已经成为重要的抗癌药物的靶标。本项目基于抑制ALK5与底物Smad2和Smad3的结合或抑制ALK5对Smad2和Smad3的磷酸化作用，进而阻断TGF-β信号向细胞核传导的特点，做了设计TGF-β抑制剂的有效的战略。作为前期工作的延续和深入，以化合物1和EW-7197作为先导化合物，在喹喔啉部分、咪唑部分、吡啶部分、三氮唑部分、侧链部分进行结构修饰，合成出多个系列化合物。活性结果显示，大部分化合物对ALK5激酶显示较强的抑制作用和选择性，有些化合物显示优于阳性对照化合物EW-7197的活性，一些化合物在细胞水平上显示较强的抗肿瘤活性，如结肠癌和胶质瘤。在实验中还发现一些化合物对肝纤维化标志物I型胶原和α-SMA具有显著的抑制作用，部分化合物活性达到维摩尔级别。本项目研究成果将为新型ALK5抑制剂类抗肿瘤药物研究奠定基础。