PGC-1α通过诱导线粒体生物合成功能减轻甲亢性心肌肥厚的实验研究

Cardiac hypertrophy leads to heart failure,that is a major cause of death throughout the world.Hyperthyroidism has been shown to induces cardiac hypertrophy and heart failure. Recently study showed that peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma) coactivator-1 alpha (PGC-1α) play an important role in cardiac function. We have previously demonstrated that PGC-1α could prevent T3-stimulated cardiomyocyte hypertrophy and modulate T3-induced mitochondria respiration. So it is possible that PGC-1α plays protective role in hyperthyroid cardiac hypertrophy through contributing mitochondrial biogenesis. In this study,we changed the expression level of PGC-1α by intracardiac injection of an adenovirus vector (PGC-1α-GFP/PGC-1α-shRNA-GFP),and then evaluated the role of PGC-1α in cardiac hypertrophy and mitochondria biogenesis induced by T3. We also investigated the role between TR-β1 and PGC-1α in heart, and effect of TR-β1/PGC-1α complex on cardiac hypertrophy and mitochondrial biogenesis in vitro stimulated by T3.This study helps us to further understand biological function of PGC-1α on hyperthyroid cardiac hypertrophy and molecular mechanism of PGC-1α in this process.

心肌肥厚可导致心力衰竭，严重威胁人类健康。甲状腺激素水平增高（甲亢）是引起心肌肥厚的常见原因。近年文献报道PGC-1α对维持心脏正常功能具有重要作用。前期研究中，我们发现PGC-1α能减轻T3诱导的心肌细胞肥大、并参与调控T3促进细胞线粒体呼吸速率的效应。据此我们推测，PGC-1α具有改善甲亢性心肌肥厚的作用，其机制涉及PGC-1α介导的线粒体生物合成功能。为证实该假说，本课题通过直接在大鼠心肌注射腺病毒载体（PGC-1α-GFP/PGC-1α-shRNA-GFP），增加或降低心脏PGC-1α表达水平，观察PGC-1α对甲亢性心肌肥厚程度和线粒体生物合成的影响；观察PGC-1α对心脏甲状腺激素受体-β1（TR-β1）表达的影响，以及TR-β1/PGC-1α对T3诱导的心肌细胞肥大和线粒体生物合成功能的影响，旨在阐明PGC-1α对甲亢性心肌肥厚的保护作用及分子机制。

心力衰竭严重威胁人类健康。如何减慢心力衰竭的发生、发展已成为研究热点。病理性心肌肥厚是导致心力衰竭发生、发展常见病理改变。本项目以PGC-1α/TR-β1和MicroRNA-503/Apelin为研究切入点，深入探讨了病理性心肌肥厚的调控机制。在体外培养的心肌细胞中，我们证实PGC-1α减轻T3诱导的心肌细胞肥大的作用，同时PGC-1α和T3均能促进心肌细胞TR-β1表达；进一步研究显示在应用siRNA干扰技术抑制心肌细胞TR-β1表达、腺病毒转染增加细胞PGC-1α表达的心肌细胞中，PGC-1α减轻T3诱导心肌细胞肥大的效应被阻断，证实PGC-1α通过促进TR-β1表达，减轻T3诱导的心肌细胞肥大的作用机制。另一方面，我们在小鼠升主动脉结扎建立的心肌肥厚动物模型，和体外心肌成纤维细胞培养诱导的心肌纤维化细胞模型中均出现MicroRNA-503表达增高、Apelin表达降低的现象，进一步的研究显示：抑制MicroRNA-503表达能降低体外培养的心肌成纤维细胞和在体心肌肥厚小鼠心肌组织中胶原蛋白、TGFβ和CTGF的表达，说明MicroRNA-503具有促进心肌纤维化的作用；此外，我们的研究证实Apelin是MicroRNA-503的靶基因，MicroRNA-503促进心肌纤维化的作用是通过诱导抑制Apelin表达实现的。上述研究成果将对病理性心肌肥厚、心力衰竭的发病机制的研究提供新的依据，并为其预防和治疗提供新的靶点。