基于氮化碳的纳米复合材料用于肿瘤微环境的调控及肿瘤治疗

The complexity of the tumor microenvironment (TME) is a major cause of poor cancer prognosis. As one of most distinctive property of TME, hypoxia induces the tumor cells undergo a shift from aerobic to anaerobic metabolism, and strongly restricted the antitumor efficacy of chemotherapy and photodynamic therapy. The increase of O2 concentration in tumor site could efficiently increase the antitumor efficacy. At current stage, the O2 concentration modification strategies are mainly focused on convert H2O2 into O2, which were limited by the innate low H2O2 concentration in tumor site. Meanwhile, a second messenger, carbon monoxide (CO), could induce mitochondria density increase in tumor cells and improve their metabolism performance, which could enhance the efficacy of antitumor drugs. However, due to the hardship of delivering CO into tumor site, use CO for enhanced tumor therapy was barely investigated. In this project, carbon nitride, a photocatalytic material, was introduced into antitumor drug for TME modification and tumor therapy. By converting tumor site vastly existed H2O and CO2 into O2 or CO through photocatalysis, this approach could overcome the obstacles of H2O2 decomposition and CO delivery. The mechanism of enhanced tumor therapy efficacy through O2 and CO concentration modification will also be extensively investigated. This research could shed new light on the development of new high performance antitumor drug.

肿瘤微环境的复杂性是导致癌症预后不理想的一个重要原因。乏氧现象是肿瘤微环境的重要特征之一，其导致肿瘤细胞从有氧代谢向无氧代谢转变，严重限制了化疗、光动力学治疗等治疗手段的治疗效率。肿瘤区域氧含量的增加能够有效增强肿瘤治疗效率，但当前通过催化肿瘤区域双氧水分解产生O2的策略严重受限于肿瘤区域双氧水含量。另外，第二信使CO能够有效的促进肿瘤细胞内线粒体数目的增加，改善其代谢状况，从而增强肿瘤治疗效率，却因CO难以运载至肿瘤区域而相关研究甚少。本项目将光催化材料氮化碳引入抗癌药物，利用其光催化性能将肿瘤区域广泛存在的H2O和CO2分别转化为O2和CO用于肿瘤微环境的调控和肿瘤治疗，以解决O2产量不足和CO难以运载的问题；并深入探索这些调控策略增强肿瘤治疗效率的机理。本课题的实施将为高效型抗肿瘤药物的开发提供一种新的策略。

肿瘤微环境的复杂性是导致癌症预后不理想的一个重要原因。乏氧现象是肿瘤微环境的重要特征之一，其导致肿瘤细胞粒体功能退化，促使其对化疗、光热治疗等常用治疗手段的耐受力增强，严重限制了上述疗法的治疗效率。一氧化碳（CO）是一种重要的第二信使分子，其能够促进肿瘤细胞的代谢状况，从而增强化疗、光热治疗等治疗手段的治疗效果。然而，利用纳米材料将外源性CO递送至肿瘤区域以实现肿瘤区域CO浓度调控的策略存在材料CO包载能力差以及生物安全性不高等局限。本项目采用光催化策略，将具备具备见光光照下催化分解CO2产生CO的部分氧化的二硫化锡纳米片（POS-NS）经于化疗药物DOX复合并修饰肿瘤细胞靶向基团后制得生物相容性良好的纳米复合材料PPOSD用于肿瘤区域CO含量调控和肿瘤治疗。此外，POS-NS在808nm近红外光照下具备良好的光热转换能力，具备作为光热治疗的光敏剂的潜力。研究结果表明，PPOSD能够有效富集于肿瘤区域并在可见光照射下催化分解CO2产生CO，促进肿瘤细胞的线粒体数量增加，进而增强光热治疗和化疗联合治疗的治疗效果，并有效降低光热治疗产生的局部炎症反应。. 鉴于CO良好的降低局部炎症反应的特性，本研究中探索了纳米CO发生器应用于缓解一型糖尿病的可行性。研究结果表明，在链脲佐菌素诱导的小鼠一型糖尿病模型中，患鼠胰腺中CO浓度的增加，能够有效下调炎症反应相关细胞因子的表达，并抑制β细胞的凋亡，进而将血糖浓度维持在合适的范围内，实现一型糖尿病的缓解。. 此外，针对肿瘤微环境中的H2O2含量不足阻碍了催化分解H2O2产生单线态氧这一策略治疗效果的问题，研究中仿照光合作用过程分为光反应和暗反应两个阶段的策略，设计并制备了一种非光照条件下能够催化产生H2O2且在光照下能够分解H2O2产生单线态氧的纳米复合材料mGPB，并探索了将其用于肿瘤治疗的可能。在非光照条件下，mGPB能够催化葡萄糖和超氧阴离子产生H2O2；在近红外光照条件下，mGPB能够分解H2O2产生单线态氧，进而杀伤肿瘤细胞，实现肿瘤治疗。