基于疾病易感性的SSA抗原肽诱导原发干燥综合征模型的建立及模型机制的研究

Primary Sjögren's syndrome (pSS) is one of the most frequent autoimmune systemic diseases, mainly characterized by ocular and oral dryness due to immune injury to the salivary and lacrimal glands. Our group was first discovered HLA-DRB1*0803 is highly correlated with pSS and SSA-positive pSS. In the previous study, we predicted the HLA-DRB1*0803-restricted T cell epitopes in SSA, and induced pSS mouse model by this epitope, which can phenocopy human pSS symptoms. We hypothesize that a effective and practical animal model of pSS can be established based on a comprehensive simulation of disease susceptibility. To confirm this hypothesis, we took the the advantage of the susceptible T-cell epitopes of SSA (mimic pathogenesis), together with the screening of susceptible mouse strains (mimic genetic factors) and different adjuvant (mimic infection environmental factors), try to establish a new mouse model of pSS. Then we will study of the immunological pathogenesis mechanisms of pSS model. And explore and validate the value of the model by clinical treatment medicine. The combination of these results, basic and clinical research would promote human pSS research.

原发型干燥综合征（Primary Sjögren's syndrome,pSS)是一种主要累及外分泌腺的自身免疫病,但发病机制不明。本课题组首次发现HLA-DRB1*0803与pSS和SSA阳性的pSS高度相关。在前期研究中，我们发现预测了SSA蛋白的HLA-DRB1*0803限制性T细胞表位，并用此SSA表位诱导产生小鼠pSS模型，产生了人pSS相似症状。我们假设，在全面模拟疾病易感性的基础上，可以建立有效和实用的pSS动物模型。为证实这一假设，本课题在选择易感的SSA的T细胞表位（模拟发病机制）的基础上，将筛选易感的小鼠品系（模拟遗传因素）和不同的佐剂（模拟感染等环境因素），尝试建立新型的pSS小鼠模型。在此基础上，深入研究pSS模型发病的免疫学机制，并以临床治疗方案探讨和验证该模型的应用价值,综合这些成果，以期促进人类pSS基础和临床研究。

原发型干燥综合征（Primary Sjögren's syndrome,pSS)是一种主要累及外分泌腺的自身免疫病, 严重患者出现肺和肾脏受损，严重影响生活质量。pSS的发病机制并不清楚。我们在前期的病例-对照研究中，首次发现中国人群中HLA-DRB1*0803与pSS和SSA阳性的pSS高度相关。动物模型是研究疾病机制的重要工具和手段，基于前期工作和发现，本项目中我们建立了一种新型的pSS小鼠模型和标准化的小鼠干燥综合症评估方法。该模型用T细胞表位多肽Ro60_316-335免疫诱导产生，能够很好的模拟多种人pSS症状，包括泪液分泌减少，泪腺和唾液腺淋巴细胞浸润，肺间质病变，产生自身抗体，炎症细胞因子水平升高等。接着深入探讨模型小鼠的发病机制，我们阐明了不同遗传背景小鼠对疾病易感性明显不同；证实了B细胞在pSS模型小鼠发病中起到重要作用；采用了CD20抗体对模型治疗并证实有效；发现不同类型佐剂对模型的诱导作用明显不同，并且发现这种差异发生在疾病极早期（无症状期）。接着我们又通过转录组学方法，揭示了新型pSS模型小鼠发病的主要原因是特异诱导外分泌腺细胞异位表达MHC-II 类分子以及一系列抗原提呈分子，从而产生自身免疫反应，导致pSS发生；发现了TLR4可能是模型发病的重要信号分子。该课题成功的通过基于疾病易感性模型的策略，构建了新型pSS模型小鼠，能够较好的模拟人pSS疾病前期和发病期症状, 因而既有理论意义，也有潜在的应用价值，可以成为pSS疾病研究和药物研发的有力工具。