SCN5A基因多态性R1193Q对汉族人群心电图指标的影响以及相关机制研究

SCN5A gene encodes the cardiac sodium channel.R1193Q (RQ) variant has been reported in a number of inherited arrhythmia syndrome, including genetic and drug-induced long QT syndrome, Brugada syndrome, progressive cardiac conduction disorders etc. It is rare and recognized as a mutation in Europeans and Americans; while the allele frequency is about 6-7% in Chinese Han, so it is a single nucleotide polymorphism (SNP). Minority of RQ carriers present abnormal ECG, even sudden death. Elucidation of underlying mechanism modulating RQ phenotype has important implications for clinical management of RQ carriers. Biophysical features of SCN5A channel are the most critical determinants for the clinical phenotypes. We propose that other SNPs in SCN5A gene, SNPs in the promoter region of SCN5A , and sodium channel blockers (SCB) can modify the RQ channel function and alter the clinical phenotypes. Based on the electronic ECG and blood samples of "China arrhythmia registry", we plan to elucidate the relationship between RQ and ECG parameters and its underlying mechanisms; furthermore we will explore the sensitivity of RQ channel to SCB. This project will provide a scientific basis for risk assessment of RQ carriers and the personalized administration of SCB in Chinese RQ carriers.

心脏钠通道SCN5A基因R1193Q(RQ)变异在多个心律失常猝死家系中报道，包括遗传性和药物性长QT综合征、Brugada综合征、进展性心脏传导障碍等。欧美人RQ变异罕见属突变，中国汉人RQ等位基因频率约6-7%，为多态性（SNP），携带者达数千万。部分RQ携带者表现心电图异常甚至心源性猝死，明确影响其表型的因素及其机制，对RQ携带者临床处理具有重要意义。钠通道功能是决定SCN5A相关疾病临床表型的分子基础，我们认为其他SCN5A基因SNP，启动子区SNP以及钠通道阻滞剂（SCB），可通过调控RQ功能影响RQ携带者临床表型。本课题以"中国心律失常注册研究"社区人群调查电子化心电图数据和血样库为基础，从分子流行病学和基础实验两个层面展开,明确RQ变异与国人心电图指标的关系、影响因素和分子机理；并探讨RQ变异对SCB敏感性的影响。本课题将为汉人RQ携带者危险评估以及SCB个体化用药提供依据。

心钠通道SCN5A基因变异（多态性或突变）已报道于多种遗传性心律失常综合征，包括遗传性和药物诱导的长QT综合征，Brugada综合征，进行性心脏传导障碍等，并已成为遗传性心律异常患者基因筛查的关键基因。在本研究中，我们首先评估了临床遗传筛查中LQT突变检测的假阴性问题，发现LQTS的三种主要致病基因KCNQ1，KCNH2和SCN5A的覆盖率> 30倍，介于90％和95％之间，因此临床基因筛查可能存在假阴性。在北京的四个临床遗传筛查机构中评估了在JAMA中发表的诊断为LQTS的患者的KCNH2和SCN5A变异，根据ACMG指南进行突变致病性评估。结果提示北京地区临床基因筛查机构依据ACMG指南对LQTS基因变异致病性评估的一致性较差，这将影响到LQTS患者的临床处理。临床基因筛查机构的基因变异致病性解读的规范化亟待提高。本研究还利用北京安贞医院心房颤动生物库的临床资料，研究心电图QTc与心房颤动患者消融术后的复发关系。结果发现QTc延长与心房颤动患者的术后复发密切相关，这为临床房颤患者消融术后的复发提供了简单的心电图预测指标。最后在基础研究部分，研究了阵发性心房颤动患者自制IC抗心律失常药物后SCN5A基因R1139Q突变后出现Brugada综合征样心电图的作用机制。离体研究显示R1139Q致SSI曲线负向移位普罗帕酮使SSI移位更明显R1139Q普罗帕酮使用依赖性阻滞显著大于WT从阻滞中恢复明显慢于WT说明R1139Q增加钠通道对普罗帕酮的敏感性。本研究涵盖临床和基本方面。临床部分揭示了当前SCN5A基因筛查中存在的问题。基础部分揭示了国人常见SCN5A基因R1139Q变异对钠通道阻滞剂敏感的分子机制。