MORC2在肝细胞癌放疗抵抗中的作用和机制研究

In recent years, radiotherapy draws more attention in the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC), however its application is limited by the radioresistance of HCC cells. MORC2 is crucial in the repair process of double strand break (DSB), and it can enhance the cellular resistance to ionizing radiation. We have demonstrated that MORC2 is significantly up-regulated in HCC samples and associated with the worse prognosis of the patients, so we suppose that MORC2 may modulate the DNA damage repair and in turn promote the radioresistance of HCC cells; we also preliminarily found MORC2 can regulate Hippo signal pathway via bioinformatical tools and western blot assay in vitro, affecting the phosphorylation of YAP and TAZ. Based on these data, we aim to clarify the clinical relationship between MORC2 overexpression and radioresistance of HCC, explore the underlying mechanism that how MORC2 promotes radioresistance of HCC via modulating DSB repair and Hippo pathway. This project may provide novel biomarkers for HCC radiotherapy and potential therapeutic targets for radiotherapy sensitization of HCC.

放疗在肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）的治疗中逐步得到了重视，但是HCC的放疗抵抗却限制了其效果。MORC2是一个调控DNA双链断裂（Double strand break，DSB）修复的关键蛋白，可以增强细胞对电离辐射的抵抗。我们前期发现MORC2在HCC中呈高表达且与患者的不良预后相关，由此我们推测MORC2可能影响了DNA损伤修复从而参与了HCC的放疗抵抗；我们还通过生物信息学分析推测MORC2可以调控与放疗敏感性关系密切的Hippo信号通路，并已证实MORC2可以调控该通路的关键蛋白YAP和TAZ的磷酸化。本课题将力图明确MORC2表达和HCC放疗敏感性的临床相关性，进一步探讨MORC2调控DSB修复和Hippo通路导致HCC放疗抵抗的机制。本研究将为衡量HCC放疗敏感性提供潜在标志物、为HCC的放疗增敏提供候选靶点。

Microrchidia 2（MORC2）在DNA损伤修复和脂肪生成中起着重要作用，然而，MORC2在包括肝癌在内的肿瘤中的临床和功能作用仍有待进一步阐明。本研究旨在阐明MORC2在肿瘤中，尤其是肝癌中的作用。本研究采用表达谱分析、免疫组化染色、逆转录定量聚合酶链反应分析和westernblot分析检测肝癌患者标本和细胞系中MORC2的表达水平；随后在肝癌细胞中MORC2的表达被抑制或增加，并在体外和体内检测MORC2对肝癌细胞癌变的影响。我们发现，MORC2在包括肝癌在内的多种肿瘤组织中上调，这种上调与肝癌患者的某些临床病理特征有关。MORC2基因敲除对肝癌细胞增殖和克隆形成有明显的抑制作用，而MORC2基因的过度表达显著促进了肝癌细胞的增殖。此外，MORC2基因敲除抑制肝癌细胞的迁移和侵袭能力，而在异位表达MORC2的细胞中观察到迁移和侵袭率增加。在裸鼠模型中，MORC2的过度表达促进了肝癌的致瘤性，并显著增强了肝癌的肺转移。此外，MORC2调控的细胞凋亡及其表达水平影响肝癌细胞对阿霉素、5-氟尿嘧啶和顺铂的敏感性。机械上，MORC2调控线粒体凋亡途径，可能以p53依赖的方式，其失调也导致了Hippo途径的异常激活。除此之外，我们还观察到MORC2过表达可以促进肝癌细胞的放疗抵抗性，敲低MORC2可以提高肝癌细胞的放疗敏感性。据我们所知，本研究首次证实MORC2是肝癌中的一个新癌基因。这些结果提供了肝癌发生和发展机制的有用见解，并为潜在的肝癌新疗法提供了线索。