SRC-3介导雌激素对出血性卒中小鼠模型脑实质损伤保护机制的研究

Inflammatory reaction, oxidative stress and so on in the early stage of hemorrhagic stroke cause brain parenchyma injury, which leads to blood-brain barrier）BBB permeability increase, progressive intracranial pressure increase , which is one of the important causes of cerebral hemorrhage progression, severe illness and neurological impairment.Oxidative stress is an important causative factor of brain parenchyma injury. It was found that the regulation of oxidative stress level after injury could effectively reduce the brain injury of intracerebral hemorrhage(ICH). Further evidence suggested that estrogen might play a neuroprotective role by regulating oxidative stress level, which could be used as a potential treatment drug for ICH. Our previous study found that estrogen can relieve parenchyma and improve neurological symptoms. It was also found that SRC-3 may be involved in the protective effects of estrogen on the brain injury of ICH. PI3K/Akt pathway may be one of the mechanisms. Therefore, we dare to assume that estrogen regulates the expression of SRC-3 and regulates oxidative stress levels of brain parenchyma via the PI3K/Akt signaling pathway, thus playing a protective role in ICH brain injury. In this study, we propose to use gene and drug intervention to study the protective mechanism of estrogen in early cerebral hemorrhage in cell and animal models.

出血性卒中（ICH）早期由于炎症反应、氧化应激等等引起脑实质损伤，进而导致血脑屏障（BBB）通透性增加，进行性颅内压增高是脑出血发生进展、患者病情加重、神经功能缺损的重要原因之一。其中，氧化应激是脑实质损伤的重要致病因素。研究发现，调控损伤后氧化应激水平可有效减轻ICH后脑损伤，进一步证据表明雌激素可能通过调控氧化应激水平而发挥神经保护作用，可作为潜在的ICH治疗药物。我们的前期研究发现，雌激素能够减轻脑实质水肿改善神经症状。同时发现SRC-3有可能参与雌激素对ICH脑损伤的保护作用，PI3K/Akt通路可能是其作用机制之一。因此，我们大胆假设，雌激素调控SRC-3表达，通过PI3K/Akt信号通路调控脑实质的氧化应激水平，从而发挥对ICH后脑实质损伤的保护作用。在本课题中，我们拟采用基因和药物干预的方法，在细胞和动物模型中，研究雌激素在脑出血早期对于脑实质的保护机制。

本研究拟通过基底神经节注射自体全血构建脑出血小鼠模型，观察雌激素预处理对 ICH 小鼠脑水肿、神经功能及神经元细胞存活的影响，以 SRC-3 调控的 PI3K/Akt/Nrf2 信号通路为切入点，深入探讨雌激素对 ICH 小鼠脑损伤的保护作用机制，为脑出血的治疗提供新的靶点。研究发现，SRC-3 通过减轻氧化应激水平，对小鼠脑出血后的神经功能障碍起保护作用。雌激素对于 ICH 导致的小鼠脑损伤具有保护作用，雌激素减轻了野生型 ICH 小鼠的脑水肿和神经功能缺损，改善了脑出血后血脑屏障的破坏；雌激素抑制了野生型小鼠脑内由 ICH 诱导的氧化应激反应；同时雌激素可以诱导野生型 ICH 小鼠脑内小胶质细胞活化、上调SRC-3的表达、激活PI3K/Akt 通路。这提示，SRC-3参与了雌激素介导的小鼠脑出血后神经保护作用，并且 PI3K/Akt 通路参与了这一保护作用。本课题研究共发表 SCI 论文4篇，总影响因子超过16.2，共协助培养硕士研究生2人，取得了较为理想的成果。项目预算安排符合规定，完成了各项计划和任务，圆满结题。