MDC1调控雄激素受体介导的基因转录及其在前列腺癌发生发展中的作用

Androgen receptor (AR) is a member of nuclear receptor superfamily, induces target gene transcription in a ligand-dependent manner and exerts its functions. AR is critical for growth, differentiation and melignant transformation of prostate cell. But, activation of AR by androgen can also lead to growth suppression and differentiation. Transcriptional co-regulators play an important role in this switch. By Drosophila experimental model, we selected a novel AR co-regulator MDC1. MDC1 is essential for DNA damage response and participates in cell-cycle checkpoint. In the previous studies, we examined MDC1 interacted with AR and significantly enhanced AR-mediated transactivation; down-regulation of MDC1 expression promoted prostate cancer cell CWR22Rv1 growth and migration; and MDC1 expressions were suppressed in more advanced stages of prostate cancer. In this program, we will further analyse the epigenetic mechanism of MDC1 involved in the regulation of AR and its role in prostate cancer development at three levels, which are molecular and cellular level, animal model and clinical samples. Our studies would provide the new target for AR control in prostate cancer.

雄激素受体（Androgen receptor, AR）是核受体家族成员，以雄激素依赖的方式介导基因转录并发挥功能，在前列腺细胞的生长、分化及恶性转化信号网络中处于中心环节并起关键作用。但是，雄激素介导的AR活化也能够抑制细胞生长及促进细胞分化，这种功能的转换取决于AR辅调节因子的调控作用。MDC1是我们通过果蝇模型筛选到的AR新辅调节因子，它是参与细胞中DNA损伤修复过程及细胞周期检测点调控的多功能蛋白。我们在前期工作中发现，MDC1与AR在细胞内相互作用，并显著上调AR的转录活性；沉默MDC1能够促进前列腺癌细胞CWR22Rv1的生长与迁移功能；且MDC1在恶性程度较高的前列腺癌组织中表达降低。本项目拟通过分子细胞水平、动物模型和临床样本三个角度进一步研究MDC1调控AR转录活性的表观遗传学机制及其在前列腺癌发生发展中的作用，可望为前列腺癌中AR功能活性的有效控制提供新的靶点。

前列腺癌是全世界男性患肿瘤致死的主要因素之一。雄激素受体（androgen receptor，AR）在前列腺癌的发生发展过程中发挥重要作用。AR是核受体超家族成员之一，是配体依赖的转录因子。在雄激素的刺激下，AR 进入细胞核内与基础转录复合物、辅转录因子等相互作用，共同调节下游靶基因的转录，发挥生物学功能。而AR 及其辅转录因子在前列腺癌发生、发展等过程中起到重要作用，因此，鉴定和解析AR 辅转录因子在AR 介导基因转录中的调控机制及在前列腺癌诊治中的指导作用十分重要。.在本项目的资助下，首先，我们用带有AR介导基因转录的果蝇模型证实，在果蝇体内，mu2 上调AR 介导的基因转录。在得到果蝇模型的筛选结果后，我们克隆了mu2的人同源基因MDC1，并对MDC1与AR在哺乳动物细胞中的关系进行了检测，证实了MDC1与AR在哺乳动物细胞内存在相互作用。接着，通过荧光素酶双报告基因系统，我们证实了在哺乳动物细胞中，MDC1能够上调AR及其变异体介导的转录激活，并发现MDC1可能参与AR等一系列核受体转录作用的调控。进一步地，我们发现明了MDC1通过招募GCN5，并促进AR和GCN5蛋白复合物的形成，在AR介导的基因转录中起上调作用。之后，为了明确MDC1在前列腺癌细胞中的生物学功能，我们检测了MDC1沉默后对前列腺癌细胞生长和迁移功能的影响，实验数据说明，MDC1能够抑制雄激素诱导的前列腺癌细胞的生长和迁移，并且这种影响是与AR有关的。此外，我们也证明了MDC1对内源的AR靶基因存在调控作用，最后，我们对MDC1在前列腺癌组织中的表达情况进行了检测。.综上所述，我们的研究发现MDC1通过招募组蛋白乙酰化酶GCN5至AR靶基因的反应元件上，促进AR介导的基因转录，在体外及体内抑制前列腺癌的发生发展。这些结果丰富了AR-辅调节因子信号通路的作用机制，并为我们扩展了MDC1在肿瘤发展过程中除维持基因组稳定性外的生物学功能。.