一株海洋真菌Aspergillus versicolor中环肽化合物结构多样性及抗结核活性研究

Tuberculosis is widespread, epidemic, infectious, and of high mortality. In recent years, drug-resistance forms of the disease have spread worldwide and become a global problem, and it is crucial to develope novel drugs to combat drug resistant strains of Mycobacterium. Marine natural products have proven to be a treasure with structurally novel and biologically active compounds that have become interesting and significant resources for drug discovery. The MS/MS-based molecular networking can be used to dereplicate known compounds and accelerate the discovery of new ones. Recently, three novel cyclopeptides, asperversiamides A–C, were isolated from the gorgonian-derived fungus Aspergillus versicolor. These compounds displayed anti-tubercular activities against different Mycobacterium species and had the potential for further research. This project will deeply explore the novelty and structural diversity of cyclopeptides from this fungus under the guidance of molecular networking, research on their anti-tubercular activities and structure-activity relationship, and discover novel anti-tubercular compounds. This project will provide research ideas and compound basis for screening and discovering new marine-derived anti-tubercular lead compounds.

结核病是严重威胁人类生命健康的慢性、传染性疾病，特别是近年来耐药性的不断出现，使其死亡率更高，因此，急需开发新型有效的抗结核药物。海洋天然产物因其结构新颖、活性特殊已成为新药开发的重要宝库。基于二级质谱的分子网络技术能够快速排重已知化合物并提高新颖化合物的发现效率。在前期研究中，从一株柳珊瑚来源的海洋真菌Aspergillus versicolor 中发现了有抗结核活性的环肽化合物asperversiamides A–C，具有潜在的研究价值。在已有研究基础上，本项目拟在分子网络技术指导下，进一步挖掘该真菌产环肽化合物的结构多样性与新颖性，并对其进行抗结核活性评价和构效关系初步研究，以期发现结构新颖的抗结核活性化合物，为海洋新型抗结核先导物的筛选发现提供研究思路和化合物基础。

结核病是严重威胁人类生命健康的慢性、传染性疾病，自1965年利福平问世以来的50多年间，仅有三种新的抗结核药物被批准用于临床。然而越来越多的耐药结核杆菌的出现使得临床治疗变得愈加困难。海洋特殊的水体环境造就了海洋生物代谢产物的特殊性，从而赋予海洋天然产物在药理活性方面的多样性，已成为新药开发的重要源泉。在分子网络技术指导下，从海洋真菌中分离纯化获得结构新颖的环七肽类化合物asperheptatides A−B和asperpyrroindotide A，并基于二级质谱碎片峰推测了2个类似物asperheptatides C−D的结构，其中asperpyrroindotide A是首个从海洋真菌中分离获得了含吡咯并二氢吲哚结构的新颖环肽；在OSMAC策略指导下通过发酵优化提升了目标环肽化合物的产量，从海洋真菌中分离纯化获得十克级规模的海洋天然产物asperversiamide A和克级规模的asperversiamide B，在此基础上对其进行系统的衍生物制备和结构优化研究，获得新衍生物共42个；通过抗结核活性筛选筛选发现13个衍生物具有抗结核活性，具有显著活性的化合物6个；初步构效关系研究发现，丝氨酸成酯或者色氨酸吲哚的C-2位芳基化在一定程度上能够保持或者提高化合物的抗结核活性；色氨酸位置吡咯并吲哚结构的形成降低了抗结核活性。在本项目的资助下，共协助培养博士研究生2名，硕士研究生4名；在本领域国际著名期刊Nat. Prod. Rep., J. Nat. Prod., Mar. Life Sci. Technol., Eur. J. Med. Chem.等发表SCI论文7篇；本项目对海洋来源真菌系统开展类型多样的asperversiamides类环肽化合物精准高效发现、活性天然产物结构优化等研究工作，上述相关研究为抗结核候选药物的研究提供理论和物质基础。