中国汉族人UGT1A基因多态性及其与伊立替康药代动力学、疗效和毒性的相关性研究

伊立替康(CPT-11)是治疗结直肠癌的主要药物之一，但其特异性不良反应－重度迟发性腹泻严重制约了该药的临床应用。尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A(UGT1A)是与CPT-11代谢相关的最重要的酶，其活性是影响CPT-11在体内代谢及发挥药效的重要因素，UGT1A的基因多态性与酶的功能密切相关。由于国外对UGT1A的基因多态性与CPT-11的药代动力学、疗效和毒性关系的研究结论不尽相同，且基因多态性可能存在人种之间的差异，因此开展中国人群UGT1A基因多态性的研究，对于指导CPT-11治疗极为必要。本研究拟以正常汉族人和结直肠癌患者为对象，通过提取外周血基因组DNA、PCR和直接测序法来分析UGT1A的基因多态性，并进行临床试验比较不同基因型患者应用CPT-11的药代动力学、疗效和毒性差异，寻找预测中国人应用CPT-11疗效和毒性的基因标志物，为CPT-11个体化治疗提供理论依据。

伊立替康(CPT-11)是治疗结直肠癌的主要药物之一，但其相关的不良反应严重制约了该药的临床应用。尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A(UGT1A)是与CPT-11代谢相关的最重要的酶，其基因多态性是影响CPT-11在体内代谢及发挥药效的重要因素，且不同人种间存在显著差异。中国汉族人的UGT1A基因多态性及其与CPT-11药物毒性、疗效和药代的关系尚未明确。.本研究建立了中国汉族人的UGT1A基因多态性的资料；总结了CPT-11的临床数据和药代动力学的特征；确定了UGT1A基因多态性与CPT-11的毒性、疗效和药代的关系。在基因多态性分析中，纳入了100例健康人和70例晚期结直肠癌患者，包括了UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9基因共7个SNP位点。最常见的单体型为UGT1A1*28、UGT1A1*6和UGT1A7均野生型，同时UGT1A9*22为变异型，单体型频率达到45.09%，明显高于高加索人种的同一单体型频率（34.2%）。健康人与患者之间UGT1A的SNP分布无显著差异。.临床研究共纳入192例接受CPT-11为主方案化疗的晚期结直肠癌患者。进行了UGT1A1*28、UGT1A1*6基因型分析。两个基因型结合起来分为野生基因型、单点变异型、两点变异型。两点变异型患者的3~4度迟发性腹泻发生率明显高于野生型分别为26.5%和9.0%（P=0.021），4度中性粒细胞减少的发生率也有相似趋势。基因变异型患者的有效率也呈升高趋势（P=0.063）。除了UGT1A基因多态性，CPT-11的剂量强度与不良反应相关，治疗时间对疗效有显著影响，而不良反应较重是治疗时间缩短的重要原因。CPT-11的药代动力学研究与上述结果相似，即由野生型到两点变异型SN-38的AUC值显著升高，分别为183 ng/mL•h、250 ng/mL•h和456 ng/mL•h（P=0.006）。这提示随着基因变异的增加，UGT1A1酶的活性逐渐下降，体内SN-38浓度显著增加，最终导致了药物的不良反性增加以及疗效升高，但不良反应造成的治疗时间缩短会影响疗效。因此，两点变异型的患者可能需调整CPT-11剂量，以获得更好的疗效。.基因多态性研究对发掘中国人的遗传资源具有重要意义，而UGT1A1基因多态性不仅能预测不良反应，也可能用于指导药物剂量的调整，这为CPT-11个体化治疗提供理论基础。..