NMDA受体GluN3亚基在抑郁样行为的发生及快速抗抑郁治疗中的作用

A series of agonists which binding to the Glycine Binding (GB) site of NMDA receptors, like D-serine and GLYX-13, have been recently reported having rapid antidepressant effects, but the underlying mechanism is still unclarified. Among the subunits of NMDA receptors, the GluN3 has the highest affinity for GB-site agonists such as D-serine and is a potential target, but whether it plays a role in the rapid antidepressant mechanism, there are no related reports yet. In addition, GluN3 has been proved to play important functions in the nervous system and has also been linked with various psychiatric disorders. However, it still lacks a systematic study on the association between GluN3 and the onset of depression. Our previous experiments found the expression level of GluN3 in the medial prefrontal cortex (mPFC) was significantly decreased in depressed mice. On this basis, the present project intends to further study the role of GluN3 in depression-like behavior and rapid antidepressant therapy. This study can expand the current understanding of the pathology of GluN3, and clarified the function of the NMDA system in the pathogenesis of depression, and provide new research targets for rapid antidepressant treatment.

多种作用于NMDA受体甘氨酸结合（Glycine Binding, GB）位点的激动剂，如右旋丝氨酸和GLYX-13等，近年来发现具有快速抗抑郁作用，但是其作用机理目前仍不明确。NMDA受体的多种亚基中，GluN3亚基对右旋丝氨酸等GB位点激动剂的亲和度最高，是其潜在作用靶点，但是其在快速抗抑郁的有关机制中是否发挥作用，目前还没有相关报道。此外，GluN3在神经系统具有重要功能，也被发现与多种精神疾病有联系,但是GluN3与抑郁症的发生是否存在关联，目前也无系统性的研究。我们前期实验发现，抑郁样小鼠内侧前额叶皮质（mPFC）的GluN3表达水平存在显著下降。在此基础上，本项目拟进一步研究GluN3受体亚基在抑郁样行为及快速抗抑郁治疗中的作用。该研究可以拓展当前对于GluN3病理学方面的认识，增加对抑郁症发病过程中NMDA系统作用的理解，也为快速抗抑郁治疗提供新的研究靶点。

NMDA系统是抑郁症发生以及治疗的关键系统之一，但是其潜在的作用机制仍存有大量未知。NMDA受体包含有多种亚基，其中GluN3亚基是发现最晚也研究最少的亚基，直到近年来其功能作用才被科学界所关注，但是其是否在抑郁症的发生和治疗中发挥作用，目前国内外还没有研究证实。本项目研究发现，小鼠在经历过社会挫败应激后，相较于控制组会表现出一系列抑郁相关行为，主要包括社交兴趣降低，焦虑水平增加以及强迫游泳(FST)和悬尾测试(TST)中的绝望行为增加，这一过程伴随有小鼠海马脑区的CA1亚区的背外侧中部区域（dmCA1），NMDA受体的GluN3A亚基的mRNA与蛋白表达水平的显著降低。同时GluN3A基因敲除小鼠相较于野生型小鼠，也在FST和TST中表现出显著增加的绝望行为，但是焦虑和社交行为没有受到影响。在应激结束后通过腺相关病毒在dmCA1区域过表达GluN3A基因，可以恢复由应激导致的绝望行为增加，但是对焦虑和社会行为的改变没有影响。进一步分析发现，社会挫败应激会导致dmCA1脑区及其顺行投射的CA3脑区，在FST中以c-fos为表征的神经元激活水平显著降低，而过表达dmCA1脑区的GluN3A可以恢复这两个脑区在FST中的神经元激活水平。本项目的研究首次证实，GluN3A基因可以调控抑郁相关行为中以FST和TST为典型的压力应对类行为，其作用方式可能是通过调节海马dmCA1脑区及其投射的CA3脑区的功能活动来实现的，GluN3A基因可能是潜在的抗抑郁治疗靶点。