BDNF-TrkB信号转导动力学在阿尔茨海默症治疗中的研究

As the drug discoveries based on the “toxin reduction” failed in recent years, we proposed a new strategy of neurotrophic factors and neural repair against for the pathophysiology but not he pathogenesis. BDNF is therefore much attractive for the therapy research of Alzheimer’s disease because of its functions of synaptic repair and neuronal survival. Our previous work show that sustained BDNF-TrkB signaling kinetics enhanced these functions. Here we will study the role of BDNF-TrKB signaling kinetics in therapy of Alzheimer's disease (AD). Firstly, we will establish the cell model of AD and investigate the precise temporal regulation mechanism with the inhibitors of downstream kinases and a new optic controlled molecular tool. Secondly, we will try to establish an in vivo model to validate the enhanced functions in the animal model of AD. Lastly, we will screen a molecule that can induce sustained TrkB activation directly as the drug target for the therapy of neurodegenerative diseases.

近年来基于“降低毒素”研发策略的阿尔茨海默症新药研发纷纷失败，为此我们提出了针对病理生理学的神经修复和保护的策略，BDNF由于介导突触修复和神经元存活的功能而在阿尔茨海默症的治疗研究中极具吸引力。我们前期的工作表明BDNF通过其受体TrkB介导的持续性信号转导动力学效应能够进一步增强这些功能，本项目中我们将研究这种增强功能在阿尔茨海默症治疗中的作用。首先，通过建立阿尔茨海默症细胞模型来验证这种增强作用 ，并利用BDNF-TrkB下游激酶通路的抑制剂和最新的光控信号分子工具来研究精细的时间调控机制；第二，我们将在阿尔茨海默症的模型动物中建立持续性信号转导动力学的体内范式来进一步验证这种增强效果；最后，我们将尝试对已知的TrkB的激动剂进行筛选，以期寻找能够直接诱导TrkB持续激活的分子作为潜在的药物靶点。

由于近年来基于“降低毒素”研发策略的阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease, AD）新药研发纷纷失败，我们提出了BDNF介导的对AD病理生理学中的神经/突触损伤进行神经修复和保护的治疗策略。本项目是研究BDNF-TrkB介导的持续性信号转导动力学效应在阿尔茨海默症治疗中的作用。我们预期使用光控激活TrkB分子工具或者TrkB的激动剂来研究持续性TrkB信号转导动力学效应在阿尔茨海默症治疗中的增强效果，并在体内进行验证。然而，在实际研究过程中发现光控激活TrkB分子工具在我们的实验系统中工作非常不稳定，并且经过多次尝试和优化，也未达到预期效果，因此本项目主要使用了新获得TrkB激动性抗体（TrkB agonistic antibodies, 简称TrkB-agoAbs）来进行相关研究。我们首先对这些激活性抗体进行了TrkB信号转导动力学的研究，发现TrkB-agoAbs相比BDNF能够引起持续更久的TrkB信号激活。第二，TrkB-agoAb除了能够激活TrkB及其下游信号通路外，还能和BDNF一样，促进神经树突发育和增强LTP。第三，我们建立了体外AD研究模型，并利用该模型对TrkB-agoAb的效果进行了验证，发现TrkB-agoAb能够和BDNF一样挽救Aβ造成的海马神经元细胞死亡。最后，我们利用APP-PS1的AD小鼠模型，对其中一个TrkB-agoAb的体内药效进行了验证，结果表明通过尾静脉注射给药，在正常剂量下，有足够有效浓度的药物通过血脑屏障进入体内，半衰期约为一周；通过行为学分析，我们发现TrkB-agoAb能够有效的挽救APP-PS1小鼠在水迷宫和新物体识别试验中表现出的脑认知能力受损。通过以上研究，我们找到了一种能够直接诱导TrkB持续激活的分子作为药物候选，具有潜在的应用于AD临床治疗的价值。