TPOAb促进颅内动脉重塑发生和发展的机制研究

Thyroid peroxidase antibody was associated with intracranial artery stenosis(IAS), but the mechanism is not yet fully understood. According to preliminary work by our team and similar studies abroad, we proposes that immune-related mechanism may play an important role in IAS. TPOAb may promote phenotype conversion of vascular smooth muscle cell, enhance cell proliferation and migration, thus leading to vascular stenosis and showing negative remodeling. To test these hypotheses, we demonstrate the relationship between TPOAb and intracranial arterial wall remodeling changes by high-resolution magnetic imaging; then clarify the biological role of TPOAb in vascular remodeling using animal and cellular models; Finally, long-term follow-up of the patients illustrate the causal relationship between TPOAb and intracranial artery remodeling and reveal the progress of immune-related ICS. Thus, we can provide new evidence for earlier prevention of ICS.

研究表明甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）与颅内动脉狭窄（ICS）可能存在相关性，但其发病机制尚不明确。通过对本实验室前期工作及目前国内外同类研究进行深入分析，本项目提出一免疫机制相关的假设，认为TPOAb很可能是通过促进血管平滑肌细胞表型转换，增强细胞增殖、迁移能力，引起颅内血管发生负性重塑，导致血管狭窄。为检验上述假设，我们首先通过高分辨磁共振明确TPOAb与颅内动脉血管壁结构改变的相关性；然后从动物模型和细胞水平阐明TPOAb抗体在血管重塑发生、发展过程中的重要生物学作用；最终通过患者的长期随访，阐明TPOAb在引发颅内动脉血管重塑中的因果关系，逐步揭示免疫相关性ICS的进展历程和机制，从而为从不同层面早期防治ICS提供新的线索和依据。

脑卒中具有发病率高、死亡率高、致残率高的特点，严重影响人民群众身体健康和生命安全，其中缺血性脑梗塞占80%。颅内动脉狭窄（Intracranial Arterial Stenosis，ICS）是导致缺血性脑梗塞的最重要原因之一，更是卒中再发的重要危险因素。因此，探究ICS的危险因素及发病机制对ICS相关性缺血性脑梗塞预防和治疗都有极其重要的意义。.我们前期研究显示，排除甲状腺功能影响后，血清抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）的升高，而非甲状腺球蛋白抗体（TGAb），与ICS的发生显著相关。血管壁的改变包括正性重塑和负性重塑，因血管代偿性扩张引起的管腔增大称为正性重塑，常伴有管壁变薄；因血管反常收缩，引起的管腔缩小称为负性重塑，常伴有管壁增厚。我们提出TPOAb通过促进血管平滑肌的异常增生与迁移导致血管负性重塑，下调动脉舒缩功能，从而参与ICS的发生与发展。.我们分析了我院高分辨率磁共振成像的轻、中度颅内动脉狭窄伴甲状腺功能正常的患者的资料。通过高分辨磁共振测量最狭窄的管腔（MNL）和参考部位的血管面积（VA），管腔面积，管壁面积和斑块大小。重塑指数（RI）定义为VAMNL / VA参考。正性重塑或负性重塑（NR）分别定义为RI≥1.05或≤0.95。TPO-Ab升高的患者比正常患者VA，管壁面积，斑块小，RI明显减小（p <0.05）。矫正年龄和性别后，TPO-Ab升高与NR显著相关（OR 9.3，95％置信区间，1.3-65.6，p = 0.025）。此外，通过划痕实验阐明了TPOAb通过调控血管壁平滑肌细胞（Vascular smooth muscle cell, VSMC）迁移来参与动脉重塑变化。从Sprague Dawley大鼠的胸主动脉分离的VSMC，观察TPO-Ab水平对迁移的影响。TPO-Ab（TPO-Ab 1ug/ml vs 阴性对照，29.8％vs 12.0％，p <0.01）显着增加了VSMC向划痕的迁移率。.甲状腺自身免疫相关抗体可能通过调节血管平滑肌细胞迁移参与ICS的发生与发展（图2），这是前人未曾提及的，这一机制的探索可以深化和更新动脉狭窄的病理生理机制。颅内动脉的狭窄从形成到出现临床症状往往需要几年的时间，通过血清TPOAb水平和HR-MRI尽早监测ICS，将有助于进行早期干预。