TLR9信号通路在广西壮族系统性红斑狼疮患者人群的致病机理研究

TLR9 polymorphisms are associated with systemic lupus erythematosus (SLE).TLR9 plays an important role in the regulation of SLE pathogenesis. However, the association between TLR9 polymorphisms and SLE in Guangxi ethnic population remains unclear.Our previous studies showed that TLR9 polymorphisms are correlated with SLE in Guangxi Zhuang. Furthermore, the result of our study in mouse models showed that CCR6-CCL20 signal pathway may contribute to the onset of SLE. Based on these results, we are going to study the correlation between TLR9 polymophisms and SLE in Guangxi Zhuang, and determine the different gene expresion levels of TLR9, MyD88, IRF5 and TRAF6 between Guangxi Zhuang and Han peoples. Furthermore, the correlation between the Th17 Cell number and the level of CCL20 with the TLR9 expression will be investigated. Finally, the effect of blocking the TLR9 signal pathway by monoclonal antibody will be determined in SLE mouse models. The result of this project will provide theoretical basis for understanding the SLE pathogenesis and SLE treatment in Guangxi Zhuang population.

基因多态性与系统性红斑狼疮（SLE)等发病密切相关，在种族间存在差异。有报道，TLR9是SLE发生发展的重要调节分子，但该分子与广西壮族SLE的相关性未明确。本课题组在前期研究中探讨了TLR9基因内单核苷酸多态性（SNP）位点与广西壮汉族人群SLE发生发展的相关性以及在壮汉族间的差异，在动物实验中获知CCR6-CCL20趋化轴可能与SLE浆膜炎的形成相关，并构建了人工诱导的狼疮鼠和兔模型。本项目在此基础上探讨壮族SLE患者TLR9、MyD88、IRF5和TRAF6的表达量是否与汉族SLE存在差异，并分析各信号分子量的变化在诊疗中的意义；检测SLE浆膜腔积液中Th17的数量、CCL20含量，分析其变化与TLR9表达量的相关性；在标准狼疮鼠及前期构建的模型中实验单克隆抗体阻断TLR9信号通路上信号分子对狼疮样病征的干预作用。本项目的完成将为阐明壮族SLE的致病机制提供理论依据，为治疗提供靶点。

基因多态性与系统性红斑狼疮（SLE)等发病密切相关，在种族间存在差异。有 报道，TLR9 是 SLE 发生发展的重要调节分子，但该分子与广西壮族 SLE 的相关性未明确。本课题组在前期研究基础上探讨了壮族 SLE 患者 TLR9、MyD88、IRF5 和 TRAF6 的基因内 SNPs表达量是否与汉族 SLE存在差异，并分析了各信号分子量的表达变化在诊疗中的意义；并在外周血B淋巴细胞上阻断 TLR9 ，观察其对下游信号通路上信号分子及下游因子的影响。通过研究，首次揭示了TLR9 rs352140 基因多态性可能与广西汉族人SLE 的易感性有关，而TRAF6 rs5030472 和IRF5 rs2004640 基因多态性可能与广西壮族人SLE 的易感性有关。同时我们也发现， TLR9-MyD88-TRAF6-IRF5信号通路可能参与SLE疾病活动的过程，而在重度活动的SLE患者B细胞上TLR9出现免疫耐受可阻止疾病的进一步进展。这为针对TLR9治疗的药物提供了新的思路。上述研究成果将有助于筛选与 TLR9 信号通路相关的对 SLE 具有诊断和疗效判断价值的生化或免疫学新指标，对今后进一步的免疫治疗研究（包括疫苗设计、靶向治疗等）具有指导意义，为建立广西壮族红斑狼疮患者基因库奠定了基础。