基于中国重症感染患者利奈唑胺PPK/PD模型的耐药预测及临床治疗决策研究

The results of our previous study in ICU critically ill infectious patients showed that the differences of plasma concentration and PK/PD of linezolid were large in intra-individuals and inter-individuals. The fast-changing characteristics of such patients in critical condition brought a great challenge to the clinical anti-infective therapy . Therefore, nonlinear mixed-effects modeling method will be applied to analyze the population pharmacokinetic (PPK) profiles of linezolid in Chinese critically ill infectious paitents, based on our previous studies on therapeutic drug monitoring and PK/PD data of linezolid. We validated the model by the non-parametric Bootstrap method. On this basis, the dose-effect relationship of drug exposure levels-efficacy-adverse reactions is to be analyzed, the PPK/PD breakpoint is to be determined by stepwise logistic regression, and Monte Carlo probability analysis is applied to analyze the target value of linezolid to achieve the good efficacy in affecting multi-resistant positive bacteria . The standard probability of the different dosing regimens in the target population will be estimated, and the selection pressure that different options throughout the course of treatment relatively resistant to flora has gradually become the dominant bacteria will be quantitatively analyzed combined with PPK/PD model, and will be further used to modify the optimization model. This study can provide the basis and guidance of individualized regimen development for the critically ill infectious patients from the point of view of preventing the generation of drug-resistant bacterias.

我们前期对ICU重症感染患者利奈唑胺血药浓度监测及个体PK/PD研究的结果显示，患者个体内及个体间的差异较大，并且此类患者病情危急、变化快的特性给临床抗感染治疗带来了很大困难。因此，本项目拟采用非线性混合效应模型法建立中国重症感染患者群的利奈唑胺群体药动学模型，通过非参数Bootstrap法验证模型后初步用于临床。在此基础上，分析药物暴露水平-疗效-不良反应之间的量-效关系，通过逐步Logistic回归确定疗效和安全性的群体药动学/药效学(PPK/PD)折点，与Monte Carlo概率法相结合分析重症感染患者群中利奈唑胺对常见多重耐药阳性菌能达到良好药效的目标值，估计不同给药方案在目标人群中的达标概率。同时，结合PPK/PD模型定量分析不同给药方案对耐药菌逐渐成为优势菌的选择压力，进一步修改、优化模型，从预防耐药角度出发，为重症感染患者制定预防耐药菌生成的个体化给药方案提供依据和指导。

利奈唑胺对MRSA等多重耐药革兰阳性菌具有强大的抗菌活性，是治疗重症患者此类细菌感染的替换药物。尽管国内外已有部分相关研究，但重症患者用药后个体差异大，相应的达到理想治疗效果、提高治疗安全性并减少耐药发生的个体化给药策略研究相对滞后。因此，在青年科学基金的资助下，本研究分析了重症患者使用利奈唑胺的疗效及安全性，发现患者不仅用药后个体差异大而且相关血小板减少症发生率高（44.3%）。体重、基础血小板值、血药浓度谷值及APACHEⅡ评分等是该不良反应发生的危险因素，以此四项为基础建立的联合预测因子可用于发生风险预测。另外，当药物谷值浓度>6.3 mg/L时，该不良反应发生的风险较高。. 在此基础上，建立了中国重症患者研究人群利奈唑胺群体药动学（PPK）模型，其中清除率群体典型值6.7 L/h（个体间变异48.2%），年龄对利奈唑胺清除率有显著影响；分布容积群体典型值78.6 L（个体间变异60.6%）。在结合体外MIC进行的群体药动学/药效学（PPK/PD）研究及治疗评估中发现，对于葡萄球菌感染，要达到80%细菌根除，AUC24/MIC须达到120.5。以此为治疗目标值的优化给药策略分析显示，当MIC >1 mg/L，600 mg q12h方案达标概率差异很大（范围0-100%），如果调整为600mg q8h或600mg q6h则达标概率可分别达91.7%、100%。另外，600mg q12h方案对于金黄色葡萄球菌（包括MRSA）的累积反应分数 <80%，不能达到理想治疗，如果调整为600 mg q8h或600 mg q6h，则大部分常见葡萄球菌（包括MRSA）均能获得较高的成功概率。. 综上，通过本课题的研究，确定了重症患者发生利奈唑胺相关血小板减少症的危险因素、找到了可用于实际的风险预测方法及相关阈值；建立了中国重症患者研究人群利奈唑胺PPK模型，明确了药动学参数在该人群中的变异以及造成变异的来源，确定了葡萄球菌感染时利奈唑胺PPK/PD目标值及给药方案优化策略，为临床个体化用药提供参考。. 课题组经过三年的深入研究，取得了一系列创新性成果，共发表SCI论文4篇，核心期刊论文2篇，课题组成员中1名顺利获得了博士学位，另外，课题组还承担了4名本科生的毕业设计工作。在课题研究中，课题组成员多次参加相关学术会议进行交流，促进了课题的研究进展。