以廉价过渡金属催化的不对称转移氢化反应为核心的绿色串联反应研究

Transition metal catalyzed asymmetric hydrogenation and transfer hydrogenation are important methods to synthesize chiral compounds. During the past forty years, searching for effective chiral catalysts of noble metals such as Rh, Ru and Ir dominated the field of asymmetric hydrogenation. However, the reserves of noble metals are rare, and the high price and toxicity limited their long-term application in industry. Recently, people begin to study the chiral catalysts of earth-abundant metals, such as Fe, Co, Ni and Cu. But the progress is very slow due to the difference property of earth-abundant metals. The key point to solve this problem is to design new type of chiral ligands and search for new reaction pathways. This proposal aim to study the nickel catalyzed transfer hydrogenation by the synthesis of new ligands, and then build up three high economic and green synthetic systems, including the cascade reaction of hydrocarboxlation and transfer hydrogenation, asymmetric reductive amination and the N-alkylation via borrowing hydrogen strategy. The research on these reactions is not only useful for the construction of chiral carboxylates and amines, but also the key way to replace noble metal catalyst and develop greener organic synthetic methodology.

过渡金属催化的不对称氢化反应和转移氢化反应是合成手性化合物的重要方法。在过去四十多年里，高效贵金属（如钌、铑、铱和钯等）手性催化剂的研发占据主导地位。然而，贵金属在地壳中含量稀少，价格昂贵且毒性较强，限制了它们在工业上的长期和广泛应用。近几年人们开始致力于研究储量丰富、环境友好的廉价金属（如铁、钴、镍和铜等）手性催化剂。但是由于金属性质不同，廉价金属催化的不对称氢化反应发展缓慢。解决这一问题的关键在于设计新型手性配体和发展新的催化模式。本项目以手性配体的合成为切入点，研究廉价金属镍催化的不对称转移氢化反应，建立绿色串联反应体系，包括氢羧基化与不对称转移氢化串联自促反应、不对称还原胺化反应以及基于借氢策略的不对称N-烷基化反应。研究这些反应不仅能够有效构建医药研发中非常重要的手性羧酸和手性胺类化合物，而且是逐步取代贵金属催化剂、发展高效绿色有机合成方法必须要解决的关键科学问题。

过渡金属催化的不对称氢化反应和转移氢化反应是合成手性化合物的重要方法。在过去四十多年里，含量稀少，价格昂贵且毒性较强的贵金属（如钌、铑、铱和钯等）手性催化剂的研发占据主导地位，而储量丰富、环境友好的廉价金属（如铁、钴、镍和铜等）手性催化剂发展缓慢。本项目致力于研究以廉价过渡金属催化的不对称转移氢化反应为核心的绿色串联反应。2017年，申请人报道了镍催化的苯甲酰肼的不对称N-烷基化反应（Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56,14702）。该项工作是首例廉价金属催化的基于“借氢”机理的不对称烷基化反应，被国际著名评述杂志Synfact选为亮点进行评论。论文被国内外同行多次正面引用。随后我们利用镍催化的双烷基化反应，发展了一个广谱性的合成各种杂环的方法（Chem.Commun.,2019,55,7844），如二胺与二醇的环化反应可以合成各种取代的四氢喹喔啉和喹喔啉化合物，苯胺与1,4-丁二醇,1,5-戊二醇和1,6-己二醇的环化反应可以构建5-7元含氮杂化，氨基醇的分子内环化反应可以构建四氢喹啉和二氢吲哚，色胺与环己醇的脱氢-Pictet-Spengler串联反应可以合成天然产物komavine。这些以廉价的镍催化的串联反应，不仅能够快速合成医药、农药和其他领域所需的胺类和杂环化合物，而且促进了绿色合成化学领域的发展。