PSME3在未分化甲状腺癌发生发展中的作用和分子机制

The anaplastic thyroid cancer is one of the most malignant caners.Currently, there are not effective ways to diagnose and treat it, which leads to high mortality. Our research demonstrated PSME3 is highly associated with the pathogenesis of anaplastic thyroid cancer. However, the detailed function and molecular mechanism is still unclear. In this project, the anplastic thyroid cancer cell lines ARO, DRO and K4, PSME3 knockout mice, nude mice and human thyroid tumor tissue array will be used. The roles of PSME3 in the pathogenesis of anaplastic thyroid cancer will be detected systemically in vitro and in vivo by using the molecular technology such as RNA interference and immunohistochemistry. Moreover, the molecular mechanisms by which PSME3 is involved in the pathogenesis of anaplastic thyroid cancer will be revealed through studying the effects of PSME3 on thyroid function related gene expressions,TSH,p21,p53 loss of function and activating BRAF mutantion. The study is very helpful to people to uderstand the function and molecular mechanisms of PSME3 on the pathogenesis of anaplastic thyroid cancer. Importantly, PSME3 may be known as a new target for diagnosing and treating the anaplastic thyroid cancer. This project can provide a new idea for human to develop a new drug to confront the cancer in the clinic.

未分化甲状腺癌是最恶性的癌症之一，死亡率极高，目前尚无有效的治疗手段。我们前期研究发现：PSME3与未分化甲状腺癌的发病密切相关，但其作用和分子机制国内外均未见报道。本课题以未分化甲状腺癌细胞株ARO、DRO、K4和PSME3基因敲除的小鼠、裸鼠以及人甲状腺癌组织芯片作为实验对象，采用RNA干扰和免疫组化等技术，通过体外和体内实验系统研究PSME3在未分化甲状腺癌发生发展中发挥的生物学作用；同时，通过研究PSME3与甲状腺特异基因表达和TSH、p21、p53功能失调以及BRAF激活突变的关系，揭示PSME3参与未分化甲状腺癌形成和发展的分子机制。本项目的研究不仅使人们对PSME3在未分化甲状腺癌病理发生发展中的作用和机制有一个比较清楚的认识，还能够为该癌症的诊断和治疗提供新的生物靶点，为开发其治疗新药提供理论依据，因此本课题具有相当的创新性和重要的临床应用价值。

未分化甲状腺癌恶性程度非常高，仅次于黑色素瘤，位居第二，其转移速度快，病人的平均存活时间不超过1年，没有一个病人能存活超过3年，其主要原因是该肿瘤分化程度极低，不表达甲状腺特异基因如NIS，不能进行放射性碘治疗，所以临床上尚缺乏有效的治疗方法。我们发现PSME3（也叫REGγ）沉默以后，能够抑制未分化甲状腺癌细胞的增殖、细胞周期进程、迁移以及裸鼠甲状腺原位瘤的生长，最关键的是能够增加甲状腺特异基因如NIS等的表达，逆转未分化甲状腺癌的低分化状态，促进I131的吸收。同时，我们证明了TGF-β信号通路是未分化甲状腺癌细胞中甲状腺特异基因表达的关键调控因子。REGγ通过降解smad7和smurf2增强了TGF-β信号通路的活性，从而导致了未分化甲状腺癌细胞的低分化状态。相反，沉默REGγ后smad7和smurf2水平增加，smad3和smad4入核减少，从而恢复了NIS的表达，增加了细胞的聚碘能力。另外，我们还发现REGγ对p53的稳定性、MAPK信号通路和Wnt信号通路均发挥调节作用。该项目的研究不仅证实了REGγ是治疗未分化甲状腺癌的新靶点，还发现了REGγ的新的靶蛋白smad7，揭示了REGγ主要通过TGF-β信号发挥作用的分子机制，国内外均未见相关报道。另外，利用分子生物学手段实现未分化甲状腺癌细胞的低分化状态的逆转，这是一个重要的发现，能够为未分化甲状腺癌进行放射碘治疗和延长病人的存活期带新的希望。