近红外光多位点触发高灵敏刺激响应的功能分子设计、合成及载药系统研究

Novel coumarin derivatives based near-infrared light (NIR) responsive drug delivery systems with high sensitivity and safety are fabricated. Biocompatible molecules with π-conjugated moieties, electron donors and/or accepters are immobilized on coumarins to enhance the NIR photosolvolysis via the change of electron density. Amphiphiles with NIR photosolvolysis in multiple sites containing coumatin derivatives as hydrophobic segments are synthesized and self-assemblied into nanoparticles to load anticancer drug. The architecture of the drug loaded nanoparticles is collapsed with NIR photosovlysis in multiple sites, which results in high sensitivity to the NIR stimulus. The interaction between NIR-sensitive amphiphiles as well as its effects on the self-assembly, drug loading and release, and the therapeutic efficacy is explored to promote the anticancer activity of NIR-responsive drug delivery systems. This proposal not only provides a new strategy to fabricate NIR-responsive carriers for anticancer drug delivery but also motivates new inspirations in the design of smart drug delivery systems.

针对目前近红外光（NIR）刺激响应型载药系统存在灵敏度低和生物安全性等问题，本项目拟基于香豆素衍生物发展一类新型、高效NIR刺激响应型载药系统。通过在香豆素母核上引入具有生物活性且相容性好的共轭分子（类胡萝卜素、肉桂酸、黄酮等）以及供电子、吸电子基团改变电子云密度，有效提高香豆素结构单元的NIR光解效率；通过“多位点”NIR光解断键的双亲性功能分子设计，构建具有“崩塌式”结构破坏特性的载药纳米粒子，实现纳米载药系统对NIR刺激的高效智能响应；通过研究NIR敏感的双亲性功能分子与抗肿瘤药物之间的相互作用，及其对载药纳米粒子的组装、载药、释放以及疗效的影响规律，为新型NIR刺激响应型抗肿瘤纳米载药系统的构建提供理论依据。项目的实施，将是对NIR刺激响应型载药系统研究的重要发展和补充，同时也为高效智能抗肿瘤纳米载药系统的进一步研究提供可借鉴的新思路。

光刺激响应型纳米载药系统在肿瘤的诊断治疗中具有重要意义。针对目前近红外光（NIR）刺激响应型载药系统存在灵敏度低和生物安全性等问题，本项目基于香豆素衍生物发展一类新型、高效NIR刺激响应型载药系统。本研究首先发展了香豆素母环上新的更为高效的光致断键位点，通过在香豆素母核上引入具有不同取代基（如β-氨基酮、酰胺、烷烃、芳香烃）改变电子云密度，设计合成系列香豆素衍生物，系统研究光致断键过程和光致断键效率影响因素及其光致断键机理，阐明香豆素衍生物NIR敏感官能团结构、光解键位点、溶剂、波长、强度等因素与光解断键响应性能间的相关性，有效提高香豆素结构单元的NIR光解效率。基于香豆素衍生物NIR敏感官能团结构与与光解断键响应性能间的相关性，通过主链多位点断键、光动、光热联合协同等多途径促进NIR高效响应的方式，构建了四个系列NIR响应纳米载药系统。NIR敏感光动-化疗协同抗肿瘤载药体系通过将NIR敏感香豆素衍生物修饰到卟啉衍生物构建肿瘤靶向的NIR光控化疗-光动PDT联合治疗，可大幅度提高肿瘤抑制率、延长存活率；NIR敏感杂化纳米颗粒的协同化疗体系通过NIR 激活金纳米棒促进香豆素NIR光水解以触发DOX的快速释放，实现了NIR光触化疗-热疗的联合治疗有效提高体内/体外抗癌活性；主链多位点高效光敏感药物载体通过将香豆素键合到高分子主链上，构建具有“崩塌式”结构破坏特性的载药纳米粒子，实现了极速光致断键响应释放抗肿瘤药物；光敏感小分子水凝胶药物载体通过NIR光水解促使凝胶三维网络崩解实现了快速药物释放。上述研究通过对NIR敏感载体材料结构、载药纳米粒子构建、载药量、NIR响应性、抗肿瘤活性等之间相关性的研究，揭示NIR敏感纳米载药系统体内外抗肿瘤效果的因素及作用规律。项目的实施发展和补充了NIR刺激响应型载药系统研究，同时也为高效智能抗肿瘤纳米载药系统的进一步研究提供可借鉴的新思路。