Cide蛋白在脂稳态中的作用机制

脂稳态是指在不同的生理条件下，机体内多器官和组织综合作用协调调节脂代谢，以维持血液中及各个外周组织中脂含量相对稳定的过程。我们对Cide蛋白家族的研究表明，Fsp27蛋白能显著的调节脂肪细胞中脂滴的大小，且与Cidea蛋白一起与脂肪肝的发生明显相关。另外Cideb蛋白能与ApoB互作，影响脂分泌。本项目将在我们已有的研究基础上，以生物化学，分子生物学，细胞生物学，以及基因敲除和转基因小鼠为研究平台，深入研究Fsp27对脂肪细胞内脂水解，脂类的合成，脂肪细胞分化的作用；尤其是阐明Fsp27在脂滴动态变化中的作用及其分子机制。 另外，我们也将从Cidea与Fsp27对肝脏细胞中脂肪的积累和脂代谢调控的作用以及Cideb对肝脏细胞VLDL脂化以及脂分泌等几方面，阐述Cide蛋白参与肝脏脂代谢的作用机制。总之，我们的研究将为脂稳态的调控提供新的理论基础，也为代谢性疾病的发生和发展提供新的思路。

脂稳态是各种组织中脂的运输，合成，储存，分解，氧化，分泌等过程相互协调和平衡的结果。脂稳态一旦被破坏，将导致代谢性疾病如肥胖，糖尿病，脂肪肝和心血管疾病的发生。而脂滴是细胞内脂稳态调控的重要细胞器。在基金委重点项目（项目号：31030038）的支持下，我们对脂稳态调控机制和代谢性疾病的发生进行了系统和深入的研究。我们发现CIDE 家族蛋白中的Fsp27 可在脂滴-脂滴接触点上大量富集，介导一种新型的脂滴的融合和生长（Gong et al., J.Cell.Bio, 2011）。接着，我们分离和鉴定了可调节Fsp27活性和脂滴融合的另一重要蛋白Perilipin，发现Perilipin可以和Fsp27相互协同作用，调节脂肪细胞中的脂滴的生长和肥胖的发生（Sun et al., Nature Commun. 2013）。近来，我们还分离鉴定了调节脂滴融合的重要蛋白Rab8a及其调控因子AS160和MSS4，发现这三种蛋白可以形成一个调控环路，调节脂肪细胞中的脂滴融合 （Wu etal., Dev. Cell, 2014)。我们还发现脂肪细胞脂滴融合的缺陷可导致脂肪肝和胰岛素抵抗（Zhou et al., Nature Commun. 2104)。我们对CIDE家族蛋白的进一步研究发现Cidea蛋白可与转录因子C/EBPβ相互作用，调节一系列基因的表达和乳汁中脂肪的分泌和新生儿存活（Wang et al., Nature Medicine, 2012）；Cidea蛋白还可介导饱和脂肪酸引起的脂肪肝的发生（Zhou et al., Hepatology, 2012)，以及皮脂腺的分泌（Zhang et al., Mol.Cell.Bio. 2014)。总之，在本项目支持下，共发表论文11篇，培养6名博士研究生，1名硕士研究生，3名博士后。项目负责人获得了2012年度何梁何利基金“科学与技术进步奖"，多次受邀参加国际顶级学术会议，并做特邀报告。我们的研究阐明了脂稳态调控的多条新途径和新机制，为肥胖，脂肪肝，糖尿病等疾病的防治提供了重要理论基础和药物靶点。