miR-199/HIF-1α参与老年术后认知功能障碍的机制研究

Postoperative cognitive dysfunction (POCD) with complex mechanism is common in geriatrics after surgery, focused by investigators in perioperative medicine. The hypoxia inducible factor 1 (HIF-1), oxygen sensor and transcription factor, is involved in neuroprotection with response to cognitive impairement via complicated pathways undergoing regulation of non-coding microRNA(miR). Our preliminary studies showed that preoperative chronic hypoxemia in elderly patients with lower incidence of POCD and miR-199 level in serum is relatively low; aged mice in hypoxic preconditioning (HPC) showed modification in POCD symptom; and that target gene of miR-199 is HIF-1 alpha (HIF-1α). We speculate that miR-199 may play a key role in improving the postoperative cognitive function in elderly through targeting of HIF-1α in HPC. Changeable levels of miR-199 and HIF-1α in the hippocampus, and the development of POCD will be tested in aged mice POCD model. The miR-199 or HIF-1α knockdown in cultured nerve cell will be used to uncover the mechanisms of neural protection. Research including in vivo, cell culture and molecular levels of miR-199/ HIF-1α on HPC function and mechanism are used to provide new ideas and therapeutics in POCD, and find new targets for the development of plausible effective drugs.

术后认知功能障碍(POCD)是老年人围手术期医学的热点与难点，机制不明。转录低氧诱导因子-1(HIF-1)是氧感受器，是神经保护的重要调控元件且机制复杂，而非编码的微小RNA(miR)也是研究的重要突破口。我们前期发现：术前有慢性低氧血症的老年人POCD发生率显著降低，血清miR-199水平相对较低；老年小鼠在低氧预适应(HPC)后，POCD相关症状明显改善；miR-199的重要靶基因之一是HIF-1α。我们推测miR-199可能通过靶向调控HIF-1α在HPC改善老年POCD中具有关键作用。我们将继续在老年小鼠POCD模型中探讨海马区miR-199、HIF-1α表达变化与POCD发生发展的关系；通过敲低HIF-1α表达，最终从整体、细胞、分子等水平验证miR-199/HIF-1α对HPC的神经保护作用及机制，为POCD防治提供新思路和和方法，为有效药物的开发寻找新靶点。

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction, POCD)是老年人围手术期医学的热点与难点，不利于加速康复外科(enhanced recovery after surgery)的发展。长期低氧预处理的老年患者其POCD发生率相对较低，但其具体机制不明。转录低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor 1, HIF-1)是氧感受器，是神经保护的重要调控元件且机制复杂，而非编码的微小RNA(microRNA, miR)可能是研究的新的重要突破口。结合前期基础，提出研究假说：miR-199可能通过靶向调控HIF-1α在低氧预处理(hypoxic preconditioning, HPC)改善老年POCD中具有关键作用。为了探索这一假说，在国家基金委资助下，我们先后完成了已有临床数据的分析及老年小鼠的POCD动物模型、过氧化氢(H2O2)诱导的SH-SY5Y细胞损伤的体外细胞实验，通过条件性调控miR-199表达(使用miR-199 mimics过表达miR-199，使用miR-199 inhibitor敲减miR-199)，得到的主要研究结果有：(1)股骨手术可以引起老年小鼠术后认知功能失调，在老年小鼠中建立了POCD模型；(2)手术前的低氧预处理(HPC)可以适当改善老龄小鼠术后认知功能，调控了关键分子miR-199、HIF-1α、Nrf2、HO-1的表达；(3)间断性低氧预处理(intermittent hypoxic preconditioning, IHP)使得H2O2刺激的SH-SY5Y细胞中的miR-199降低、HIF-1α升高，而Nrf2、HO-1降低；过表达miR-199(使用miR-199 mimics)使得间断性缺氧预处理引起升高的HIF-1α出现回落，而敲减miR-199(使用miR-199 inhibitor)使得间断性缺氧预处理引起的HIF-1α进一步升高；(4)低氧预处理(HPC)可能通过调控miR-199及其靶基因HIF-1α以及关键信号分子Nrf2、HO-1来调控参与老龄小鼠POCD的发生发展。本项目阐述了低氧预处理(HPC)通过miR-199/HIF-1α轴及Nrf2/HO-1信号通路改善POCD的新机制，为POCD新的治疗靶点提供思路。