HIF和miRNA-140 协同调控软骨细胞分化的机制及其在骨性关节炎中的作用

Osteoarthritis（OA） is harm to human health and life quality. However, its pathogenesis remains unclear. MiR-140 specificly expresses in cartilage and correlates with OA. Studies have confirmed that miR-140 and let7 miRNA co-regulate cartilage development. MiR-140 merges with PTHrP-HDAC4 pathway to regulate chondrocyte hypertrophy differentiation. Our previous work suggests that hypoxia and miR-140 co-regulate cytokine expression of chondrocytes. This project aims to study hypoxia-inducible factor (HIF) and miR-140 co-regulation effect on chondrocyte differentiation and its correlation with OA, by molecular biology techniques, siRNA silencing and gene knockout technology. The goal is to clarify HIF and miR-140 coordinate regulation mechanism on chondrocyte differentiation and provide a theoretical basis for the pathogenesis of osteoarthritis.

骨性关节炎严重危害人类健康和生活质量。然而其发病机制仍不清楚。MiR-140在软骨中特异表达，与骨性关节炎有关。已有研究证实miR-140与let7 miRNA协同调控软骨发育，并且参与PTHrP-HDAC4信号通路调控软骨细胞肥大分化。我们前期工作证实缺氧和miR-140共同调控软骨细胞的细胞因子表达。因此，本项目拟通过分子生物学方法、siRNA沉默技术和基因敲除技术，研究缺氧诱导因子（HIF）和miR-140协同调控作用对软骨细胞分化的影响，以及临床验证HIF和miR-140协同调控作用与骨性关节炎的关系。以期阐明HIF和miR-140对软骨细胞分化的协同调控作用机制及其与骨性关节炎的相关性，为骨性关节炎发病机理提供理论依据。

由于骨性关节炎危害人类健康和生活质量，其发病机制、早期诊断和治疗是骨科临床医生所面临的主要挑战。MiR-140在软骨中特异表达，与骨性关节炎有关。已有研究证实miR-140与let7 miRNA协同调控软骨发育，并且参与PTHrP-HDAC4信号通路调控软骨细胞肥大分化。我们前期工作证实缺氧和miR-140共同调控软骨细胞的细胞因子表达。因此，本项目拟通过分子生物学方法、siRNA沉默技术和基因敲除技术，研究缺氧诱导因子（HIF）和miR-140协同调控作用对软骨细胞分化的影响。当siRNA沉默HIF1、HIF2后，凋亡蛋白基因casp-8, casp-3, 软骨细胞分化因子基因Mef2c, 细胞通路Fas基因和Sox9基因表达上调, 胶原蛋白基因Col10表达变化不明显。过表达miRNA140何以逆转由于HIF沉默引起的上述基因表达上调。说明miR-140参与HIF调控的通路，从而影响软骨细胞的分化。此研究为骨性关节炎发病机理提供理论依据。