构建人类近期自然选择的全基因组精细图谱

Natural selection plays an important role in human evolution. Detecting selection event is challenging, but it promotes our understanding of human evolution. In the past decades, dozens of methods have been developed to detect signals of selection. Several genome-wide scans made use of high-throughput genetic diversity data and revealed unpreceded details about natural selection in the human genome. Nonetheless, those works were limited in several aspects, incluing the lack of evidences in negative and balancing selection, failure to estimate key parameters such as selection starting time and selection coefficient, etc. Here we propose a coalescent model based method and the associated likelihood ratio tests to comprehensively annotate signals of natural selection in the human genome, based on 1000 Genomes Project data. Preliminary analysis revealed that this method is robust against demographic factors, while exhibiting good power towards different types of natural selection. Based on this method, we will build a fine atlas of selection signals, classified into the categories of positive,negative and balancing selection. We will try to evaluate, with higher precision, the fractions of the human genome under the impacts of different types of selection forces; and by doing so, to approach a better understanding of historical and environmental settings of these selection events. Furthermore, deep sequencing will be carried out for several strong signals of selection, in a worldwide panel of human diversity. We hope this would gain us insights into the dynamic trajectory at fine spatial and temporal resolution.In the end, we will try to make use of the fine map of coalescent trees to study whether there was substantial interaction among the genes of selection signals, and which biological pathways received stronger influence of potential gene-gene co-evolution.

自然选择在人类进化中起到了非常重要的作用。检测选择信号能够帮助我们更好的认识进化以及解析遗传多样性。过去十几年，很多检测方法被开发出来，基于高通量数据进行全基因组扫描的工作也越来越多。但是，已有的方法都有局限性：不能同时检测正、负和平衡选择；不能估计选择发生的时间及选择系数；没有从整体的角度去研究受选择基因之间的关系。本项目组提出一个基于溯祖模型和似然比检验的方法，从千人基因组数据中检测自然选择。该方法的特点是稳定，不受人口学历史影响，并且对自然选择信号有很好的检验效力。基于该方法本项目组将精细检验全基因组的选择信号，区分正选择、负选择和平衡选择，全面揭示各种类型选择对全基因组的影响程度，理解选择所处的功能模块及发生的历史生物背景等。通过对若干强选择信号的深度测序，本项目组将进一步揭示人类近期自然选择的时空动态过程，并提出具体的生物机理。最后，将基于精细选择信号研究基因间的近期共进化。

在人类基因组中寻找人类进化历史和自然选择信号是群体遗传学的主要责任。科技产业正在迎来海量基因组数据的到来，这需要我们设计新的算法和软件来充分利用这些数据，从而得到对人类进化关键历史事件的更深刻的解读。我们主要做了两个方面的工作：..在第一个研究中，近古历史中发生在人类祖先中的自然选择事件，其发生的顺序及时空分布是一个长期悬而未决的问题。我们开发了一个新的基于溯祖理论的方法，这个方法可以把全基因序列的不同段落标注为正选择、负选择、平衡选择或者中性区域；更重要的是，我们可以基于此方法估计所有正选择事件的发生时间。这种估计对于发生在几千年前到大约50万年前的事件都有效，涵盖了解剖学现代人(AMH)开始出现在历史舞台的重要历史时期。对三个不同历史时期发现的现代人以及尼安德特人的古DNA序列分析有力地支持了我们对选择事件时间的估计。一系列脑功能相关的基因被发现携带着古老的自然选择信号。这些选择事件可能跟尼安德特人与现代人祖先分支出去的时候，或者现代人形成的过程中人脑的进化有关。有趣的是，这些脑进化的信号与老年痴呆症有显著的相关性。总的来说，这个工作定义了第一个人类基因组选择事件的编年史。..在第二个研究中，由于近期不同的研究在人类基因组中检测到了很多的近期的自然选择信号。这个状况是令人惊讶的，因为人类近期历史相当短暂，在这么短的时间内很难想象会发生如此之多的独立自然选择事件。其中一个还没被检验过的假设就是：这么多自然选择信号是否来自于共进化。为了回答这个问题，我们在东亚、欧洲和非洲群体中扫描了全基因组自然选择信号，然后把这些信号标注到了蛋白质相互作用网络上（PPI）。我们发现自然选择信号在PPI网络上的相互距离显著地小于随机情况，并形成选择信号簇。另外，PPI上离得近的选择信号，他们之间的进化趋势也更加相近。最后，我们找到了许多的近期自然选择亚网络，其基因富集在信号传导、神经形成和免疫功能等生物通路上。这些结果提供了第一批近期自然选择的共进化证据，促进了我们去了解人类基因组中的共进化现象。