染色质重塑蛋白LSH在肺癌细胞DNA损伤修复中的作用及其机制

Epigenetic regulation is the basis of the maintenance of genome stability and plays a critical role in the process of DNA damage repair. Failures of the DNA damage repair are a common cause of cancers progression. We previously demonstrate that chromatin remodeling protein LSH can resist cell death and ferroptosis that is induced by cisplatin. LSH also interacts with DNA damage repair related proteins including PARP1, γ-H2AX and FAM175a. These findings indicate that LSH is involved in DNA damage repair. However, the mechanism for this is yet unclear. The project will use lung cancer as model to explore the key role of LSH in DNA damage repair as a dependent manner of PARP1. On the one hand, LSH could participate in DSBs damage repair (NHEJ and HRR pathway) by interacting with FAM175a. On the other hand, LSH might interact with TET2 and affect ROS level through demethylation of ROS-related genes, and LSH may promote the activation of intracellular BER pathway to improve damage repair ability, thereby resisting Ferroptosis. This project will confirm the critical role of LSH in carcinogenesis and reveal the new mechanism of LSH in regulating DNA damage repair from multiple viewpoints.

表观遗传调控是维持基因组稳定性的基础，在DNA损伤修复方面起重要作用，DNA损伤修复的失败是肿瘤发生发展的常见原因。我们前期发现染色质重塑蛋白LSH具有抵抗顺铂的杀伤作用，亦可抑制铁死亡，同时发现LSH与PARP1、γ-H2AX、FAM175a等DNA损伤修复相关蛋白存在相互作用，这些均提示LSH参与DNA损伤修复，然而其机制尚不清楚。本项目拟以肺癌为研究对象，探讨LSH在PARP1依赖性DNA损伤修复中的关键作用。一方面研究LSH有可能通过与FAM175a的相互作用参与DSBs损伤修复（NHEJ和HRR途径）；另一方面研究LSH可与TET2相互作用使ROS相关基因去甲基化从而影响ROS水平，同时可能促进细胞内BER途径的活化提高细胞损伤修复能力，从而抵抗铁死亡。本项目将解析LSH在肿瘤发生发展中的新机制，多角度揭示LSH调控DNA损伤修复模式的新机理。

表观遗传调控是维持基因组稳定性的基础，在DNA损伤修复方面起重要作用，DNA损伤修复的失败是肿瘤发生发展的常见原因。本课题组前期研究发现染色质重塑蛋白LSH与PARP1、γ-H2AX及FAM175A等DNA损伤修复蛋白存在相互作用，并参与促进肺癌细胞化疗抵抗及抑制铁死亡，但机制仍不明确。基于前期研究，本项目拟对LSH调控DNA损伤修复的机制进行探究，以期确定LSH通过与PARP1及FAM175A相互作用介导肺癌细胞DSBs损伤修复机制，明确LSH与TET2相互作用降低细胞ROS水平、促进BER途径活化、抑制铁死亡，进而促进肺癌的发生发展。. 本项目围绕表观遗传因子LSH对肺癌DNA损伤修复调控机制开展研究，顺利完成了预期计划，本项目揭示了LSH与FAM175A相互作用并调控肺癌细胞DNA损伤修复；确定了LSH对长链非编码RNA LINC00336表达的促进作用，进而完成对肺癌细胞铁死亡的抑制效应；证明了LSH的R309甲基化及S503磷酸化对其自身功能的调节作用，并确定了参与其翻译后修饰的甲基转移酶PRMT5及磷酸激酶MAPK1。本项目的完成揭示了LSH调控DNA损伤修复模式的新机理，为LSH作为肺癌诊断标志物及治疗靶标提供理论依据。. 上述研究在细胞死亡、基因组稳定性及蛋白翻译后修饰等方面取得了一系列重要的科学发现，从表观遗传学的角度对恶性肿瘤发生机制的认识做出了重要贡献。项目在：Cell Death and Differentiation，Journal of Cancer，American Journal of Cancer Research，Signal Transduction and Targeted Therapy等杂志上发表研究论文6篇，在Molecular Cancer发表综述2篇，培养硕士生5名，博士生3名，2名获中南大学优秀学生，1名获中南大学校长奖学金1项，1名获精鉴骏腾病理奖学金1项。