岩藻糖基转移酶IV在恶性黑色素瘤侵袭转移作用中的机制研究

Malignant melanoma is the leading cause of cancer related death, mainly due to its high proliferation capability, metastatic properties and lack of effective treatment. The tumor glycomics becomes a new focus of tumor study in recent years. Our previous study has found that the expression of fucosyltransferase IV (FUT4) is significant different in high/low metastatic melanoma cells. In this project the following studies will be carried out in vitro，in vivo and clinic：investigating the expression characteristics of FUT4 and proposing FUT4 as a new target of cancer treatment; suggesting and supporting the correlation between melanoma metastasis and N-fucosylated carbohydrate antigen LeY regulated by FUT4; studying of the mechanism of FUT4 on invasion and metastasis in melanoma; setting up sensitive and specific serum FUT4 assay for diagnosing and monitoring on relapse and metastatic of melanoma. The project will provide the new idea and strategy for diagnosis and treatment of malignant melanoma based on N-fucosyltransferase as treatment targets.

恶性黑色素瘤是一种具有高度侵袭和转移能力的致死性肿瘤，尚缺乏有效的治疗手段。肿瘤糖组学为近年来研究的新热点。前期工作发现在不同转移能力的恶性黑色素瘤细胞中岩藻糖基转移酶IV (FUT4)表达存在明显差异。本课题拟通过体外-体内-临床进行以下研究：深入探讨FUT4在恶性黑色素瘤中的表达特点及规律，提出FUT4可作为恶性黑色素瘤治疗的新靶点；提出并验证基于FUT4调控的N-岩藻糖化糖抗原LeY与恶性黑色素瘤转移的相关性；探讨FUT4在恶性黑色素瘤侵袭转移中的作用机制；建立灵敏特异的FUT4血清检测方法，用于恶性黑色素瘤复发转移的早期诊断和病情监测。本课题将为恶性黑色素瘤以N-岩藻糖基转移酶为靶点的临床诊断及治疗提供新思路。

恶性黑色素瘤是一种具有高度侵袭和转移能力的皮肤恶性肿瘤，侵袭性强和远处转移是恶性黑色素瘤的主要特征，尚缺乏有效的治疗手段。FUT4是催化合成α-1, 3糖苷键的岩藻糖基转移酶，研究表明，通过调控特异性的具有癌基因性质的岩藻糖基转移酶IV的表达，可以影响蛋白质的N-岩藻糖化糖抗原合成；从而干扰肿瘤细胞的侵袭、转移和信号传导等重要生物学功能。蛋白质乙酰化是一种普遍存在的、可逆、可高度调控的蛋白质翻译后修饰，由乙酰基转移酶（HAT）和去乙酰化酶（HDACs）来共同调节。HDACs异常表达能导致基因异常表达出现，与肿瘤的生长、侵袭和转移等密切相关，HDAC3 是去乙酰化酶家族的一种，在多种恶性肿瘤中高表达，有望成为治疗肿瘤的靶点。本研究利用生物化学与分子生物学、糖生物学及肿瘤生物学等研究方法揭示了FUT4、FUT7、HDAC3在肿瘤发生、发展、肿瘤迁移、侵袭的机制研究，并得出以下重要结论：（1）岩藻糖基转移酶IV通过调控PI3K/AKT信号调节黑色素瘤细胞的迁移和侵袭；（2）Rg3能够下调HDAC3表达抑制皮肤鳞状细胞癌EMT通过调控c-Jun的乙酰化；（3）HDAC3通过调控GATA3的乙酰化来调节FUT7的基因及蛋白水平的表达，从而促进黑色素瘤细胞上皮-间质转化（EMT）。本项目阐明FUT4、FUT7及HDAC3通过参与肿瘤翻译后的修饰、肿瘤的迁移、侵袭等多种机制参与肿瘤的发生发展过程，是预测肿瘤复发转移的潜在标志物，同时也可能是抗肿瘤治疗的潜在靶点。