基于“量-效-毒”关系的参附汤治疗心力衰竭的药效物质基础与作用机制研究

古有"汉方不传之秘在量上"之说。"量"指的是配伍的比例和用量。参附汤是临床治疗心力衰竭的经典名方，在长期的应用中，同方在剂量配比、用量等方面存在诸多差异。本课题组以中医理论为指导，以参附汤为研究对象，以其治疗心力衰竭作用为研究平台，以 "量-效-毒"关系为研究主线，运用色谱、质谱与药理、毒理、药代动力学实验相结合的方法，以化学物质变化为基础，采用量与效、量与毒、效与毒的综合性评价方法，研究不同剂量与配伍比例对心力衰竭作用的药效、毒性的影响，探索参附汤治疗心力衰竭的指征性组分及其作用机制。揭示参附汤治疗心力衰竭的配伍规律及其增效减毒作用的科学内涵，为参附汤临床应用的科学性与安全性提供实验支撑与理论依据。对进一步开展中药复方研究提供思路与方法。

参附汤是临床治疗心力衰竭的经典名方，在长期的应用中，同方在剂量配比、用量等方面存在诸多差异。本课题组以中医理论为指导，以参附汤为研究对象，以其治疗心力衰竭作用为研究平台，以 “量-效-毒”关系为研究主线，运用色谱、质谱与药理、毒理学实验相结合的方法，以化学物质变化为基础，采用量与效、量与毒、效与毒的综合性评价方法，研究不同剂量与配伍比例对心力衰竭作用的药效、毒性的影响，探索参附汤治疗心力衰竭的指征性组分及其作用机制。研究表明：参附汤主要药效成分为附子生物碱与人参皂苷，当附子与人参2:1配伍时，二者有效组分溶出度最高，同时促进双酯型生物碱转化为单酯型生物碱；参附汤有效组分及成分对心肌细胞细胞体现了量-效-毒和时-毒关系；附子总生物碱与人参总皂苷后可推迟附子总生物碱诱发大鼠发生室性早搏时间，乌头碱随剂量增大对心脏毒性增强，与人参皂苷配伍可纠正乌头碱所致室颤及心脏停搏；参附汤中附子毒性较大，附子配伍人参后，LD50值明显增大，且小剂量人参与附子配伍，毒性最小，说明参附汤中二药配伍具有减毒作用；参附汤对缺糖缺氧/复糖复氧损伤大鼠心肌细胞具有保护作用，其中以附子人参配伍比例2:1效果最为显著，其保护作用可能与其调节ERK1/2信号通路有关；参附汤2:1可明显改善急性心衰大鼠血流动力学指标，附子人参有效组分2:1配伍明显抑制模型大鼠的心肌组织损伤，显著降低阿霉素诱导的心脏质量指数和左心室质量指数的异常升高，改善慢性心衰大鼠血流动力学指标，增加心肌收缩力，其机制可能是：通过下调p38MAPK信号通路、下调At1蛋白表达及其mRNA表达，降低AngⅡ及下调AT1而对RAAS系统产生作用，通过多层次、多位点的共同调节，逆转阿霉素致大鼠心力衰竭。参附配伍后作为一个整体，与疾病形成对立关系时，协同增效；仅为二药相为比较，减毒减害，这体现了中药配伍量-效-毒关系，此研究为参附汤临床应用的科学性与安全性提供实验支撑与理论依据。对进一步开展中药复方研究提供思路与方法。