考虑卤键作用的转甲状腺素蛋白变性抑制剂的设计与合成

This project is devoted to the design and synthesis of transthyretin (TTR) amyloidogenesis inhibitors with the consideration of halogen bonding. For this purpose, several complexes formed between TTR and halogenated ligands will be explored with various theoretical calculation methods and molecular modelling techniques. The binding modes, recognition mechanisms as well as the roles and contributions of different functional groups (especially the halogen-containing groups) in the ligands will be elucidated at the molecular or atomic levels. Subsequently, a set of molecular docking and molecular dynamics simulation algorithms, which can be used to describe the halogen bonding interaction, will be developed. On the other hand, quantitative structure-activity relationship and pharmacophore model studies will be performed for some literature reported TTR amyloidogenesis inhibitors. On the basis of the structure-activity relationship revealed by different computation methods, and with the systematic consideration of the effects of different noncovalent interactions (halogen bonding, hydrogen bonding, hydrophobic interaction and so on) on the receptor-ligand binding, the design of new TTR amyloidogenesis inhibitors, which is mainly focusing on the structural modifications of flavone and aryl oxime ether, will be conducted. Then the designed compounds will be submitted to synthesis, characterization and biological assay. In order to obtain TTR amyloidogenesis inhibitors with desired activities, the process of "design-synthesis-biological assay", dependent on real situation, will be repeated many times. Meanwhile, such a study is expected to provide a useful guide for developing other drug candidates with the consideration of halogen bonding.

本项目致力于考虑卤键作用的转甲状腺素蛋白（TTR）变性抑制剂的设计与合.成研究。一方面，选择若干个代表性的含卤配体-TTR 复合物体系为研究对象，运用各种理.论计算方法和分子模拟手段全面考察两者之间的结合，从分子水平阐明其作用与识别机制，.明确配体各官能团（尤其是涉及卤键的含卤基团）的作用与贡献。在此基础上，发展一套适.于描述卤键作用的分子对接和分子动力学模拟方法。另一方面，对文献报道的各类TTR 抑制.剂开展定量构效关系（QSAR）和药效团模型研究。综合各种方法揭示的结构-活性关系信息，.统筹考虑配体-受体结合中的卤键、氢键、疏水等弱相互作用，以黄酮和芳基肟醚类化合物的母体结构为骨架，开展TTR 抑制剂的设计。对设计化合物进行合成、表征及活性测试，并视具体情况多次重复"设计-合成-活性测试"这一过程，以获得具有进一步开发潜力的目标化合物，同时为利用卤键进行其它药物的设计与开发提供参考。

本项目致力于考虑卤键作用的转甲状腺素蛋白（TTR）变性抑制剂的设计与合成研究，主要涵盖四个部分。第一部分为卤键相关的理论研究。项目采用量子化学方法对一系列卤键、氢键和磷键体系进行了计算，获取了复合物的相互作用能、几何、电子结构和拓扑性质，并建立了可统一描述氢键和卤键的定量关系。第二部分为定量构效关系方法学探讨及其在TTR抑制剂中的应用。项目对表面静电势参数和Volsurf参数进行了拓展，发展了若干个新的表面静电势参数（包括针对分子片段和卤原子双亲性特征的参数），并将多种化学计量学手段，特别是近年来热门的高斯过程数据处理方法与表面静电势参数相结合，用于QSAR研究。第三部分为TTR与小分子抑制剂的分子对接和分子动力学模拟。特别地，针对现有分子力场方法无法正确描述卤键作用，应用前述对氢键/卤键统一描述研究所取得的成果，发展了一套基于卤键的点电荷模型。运用该模型，结合通用的AMBER 力场，开展了小分子抑制剂（包括含卤化合物）与TTR及其突变体相互作用的分子动力学模拟研究，从分子水平上阐明了配体与TTR的相互作用以及各官能团的贡献。最后一部分为TTR抑制剂设计、合成及活性测试。根据前述分子模拟计算结果所揭示的一些信息，并结合药物设计中生物电子等排原理和拼合原理设计了一批5,7-二氢色原酮肟醚类化合物，对其中8个化合物进行了合成。另外，项目还以中国特色药食两用植物藤茶（Ampelopsis grossedentata）为起始原材料，利用柱层析和重结晶法分别提取分离得到高纯度的黄酮类化合物（杨梅素），对其进行结构修饰得到一系列新型黄酮类衍生物。采用浊度法，对这些化合物的TTR抑制活性进行了测试。结果表明，有两个化合物具有中等的TTR抑制活性。对杨梅素衍生物，尽管其TTR抑制活性不理想，但却表现出一定的抗菌活性和降血糖活性。