岛叶毒蕈碱型乙酰胆碱受体调控药物渴求的机制研究

Drug craving is the cardinal cause of replase after long period of abstinence. It is of great significance for controlling drug abuse and addiction to clarify the mechanism of drug craving.There are few researches about the founction of insula in modulation of drug craving, while in recent years it has attracted more attentions.Our previous studies show that the muscarinic acetylcholine receptors in insula participate in the control of drug craving，and that differnent receptor subtypes have different founctions . In this project, we take rat self-adminstration and conditioned place preferance as animal models of drug craving. Various methods from animal behavioralogy,neuropsychopharmacology, neurobiology, and neuroelectrophysicology are used to further investigate the roles of insular mAChR in drug craving modulation,the origin of insular acetylcholinergic afferent nerves, the neuron types expressing mAChR, and the target brain regions of insular efferent nerves. With the aim to illustrate a local network for drug craving modulation focusing on insular mAChR, our project will provide new insights for the prevention and therapy of drug addiction.

药物渴求是导致药物成瘾者戒断后复吸的重要原因，阐明药物渴求机制对控制药物滥用和成瘾意义重大。关于脑岛叶功能对药物渴求调控的研究甚少，但近几年日益受到关注。我们的前期研究成果表明，岛叶内毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR）信号通路参与药物渴求调控，不同mAChR受体亚型的调控方向不同。本项目拟在前期工作的基础上，采用自身给药、条件性位置偏爱等动物模型，结合动物行为学、神经精神药理学、神经生物学、神经电生理学的方法，深入探讨岛叶mAChR受体调控药物渴求的方式、岛叶乙酰胆碱能传入神经（信号）的来源、岛叶内表达mAChR受体的神经元种类和传出神经目标脑区，阐明以岛叶mAChR受体为调控节点的药物渴求机制，为预防和治疗药物成瘾的干预措施研发提供新思路和理论依据。

药物渴求是导致药物成瘾者戒断后复吸的重要原因，阐明药物渴求机制对控制药物滥用和成瘾意义重大。关于脑岛叶功能对药物渴求调控的作用日益受到关注。我们通过大鼠的自身给药模型和条件性位置偏爱模型研究发现，岛叶内毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR）信号通路参与吗啡和甲基苯丙胺等代表性药物成瘾后的药物渴求调控。起主要作用的受体亚型是M1和M4受体，且两种 mAChR 受体亚型的调控方向不同。同时发现，岛叶中的M1和M4受体对焦虑行为的调控也是不同的。我们的发现说明，岛叶中mAChR在药物成瘾渴求及相关行为的调控中起重要作用；同时也说明，通过影响和改变成瘾相关的焦虑和抑郁等稽延性戒断症状可以达到治疗成瘾的目的。另外，根据项目开展过程中出现了新型毒品滥用爆发式增长的情况，在原课题计划和课题经费允许的情况下，增加针对新型毒品防治方面的探索研究，为后续研究打下了良好基础。我们筛选了一些对成瘾治疗有潜力的化合物；对天然小分子酚、人参皂苷等物质在成瘾模型上进行了尝试，得到一些有价值的发现和启示。结合深入的文献挖掘，发现天然小分子酚类化合可能是一类具有共性的物质，有共通的药理学作用和信号通路；天然小分子酚类物质是否通过影响mAChR受体亚型，从而影响成瘾渴求还尚需要进一步的深入研究，期待在新型毒品成瘾的治疗上发现新信号途径或新靶点。. 我们取得的一些成果已经公开发表并被学术界接受和引用。我们已经发表了5篇SCI文章和3篇中文文章。有1篇投出去SCI文章处于小修状态，预计年内能够发表；另外2篇体现重要发现的文章正在投稿中，预计能够发现较高水平的SCI文章（IF>5）。预计此项研究资助下可以发表SCI文章不少于10篇。