心肌组织特异结合的血管内皮生长因子治疗心肌梗死的研究

心肌梗死严重威胁人类健康，心肌组织血供不足是导致心肌细胞梗死的主要原因，因此具有促血管形成能力的血管内皮生长因子（VEGF）是心肌梗死治疗的重要方法。但由于VEGF蛋白与心肌的结合能力较弱，这使得VEGF很难在损伤部位保持足够治疗浓度，并且会因扩散带来安全隐患，同时心肌部位侵入性定点注射需要手术开胸，增加了给药难度和风险，这些严重限制了VEGF的临床应用。本项目中我们拟将心肌缺血后损伤部位特异表达的心肌肌球蛋白轻链蛋白（MLC）作为携带VEGF至心肌缺血处的特异性靶点，通过共价交联方法将VEGF蛋白与MLC抗体偶联，制备可在心肌损伤部位特异性结合的VEGF（AntiMLC-VEGF）。检测AntiMLC-VEGF的促血管形成能力及与心肌细胞的结合能力，并最终检测尾静脉注射后AntiMLC-VEGF对大鼠心肌梗死的治疗效果，为开发新的安全有效的靶向VEGF蛋白药物奠定基础。

心肌梗死严重威胁人类健康，心肌组织血供不足是导致心肌细胞梗死的主要原因。具有促血管形成能力的血管内皮生长因子（VEGF）是心肌梗死治疗的重要方法，但由于VEGF蛋白与心肌的结合能力较弱，这使得VEGF很难在损伤部位保持足够治疗浓度，并且会因扩散带来安全隐患，同时心肌部位侵入性定点注射需要手术开胸，增加了给药难度和风险，严重限制了VEGF的临床应用。在本项目的支持下，我们进行了大量摸索和筛选，找到一个能特异结合损伤心脏组织的短肽，我们利用VEGF与该短肽融合研发了一种新的VEGF重组蛋白，这种融合蛋白不仅具有VEGF的生物学活性，而且具有与损伤心肌组织的特异结合能力。进一步分析其结合损伤心肌的机制，我们发现短肽是通过与损伤部位暴露的Troponin I的相互作用携带VEGF至心肌缺血组织。通过静脉注射到心肌灌注损伤的大鼠及猪中进一步检测重组蛋白对损伤心脏组织的治疗效果，发现这种重组蛋白能显著促进损伤组织的血管及心肌组织再生，显著促进心脏功能的恢复。特别是该重组蛋白通过低剂量重复静脉注射也可促进损伤心脏的血管化及功能恢复，这为开发新的安全有效的靶向VEGF蛋白药物奠定重要基础。