缺血性脑卒中风险miRNA调控的免疫通路挖掘及其在MAPK信号通路中的机制研究

Stroke has become the first cause of disability and death in our country. Ischemic stroke accounts for 70%-80% of all strokes. Currently, there is overwhelming evidence that the immune mechanism plays an important role in the pathogenesis of ischemic stroke. The immune response involves in the whole pathogenesis of ischemic stroke. miRNA plays a key role in many aspects of immune response. In this work, we intend to combine bioinformatics analyses and experimental validation methods to systematically identify immune-associated pathway regulated by risk miRNA in ischemic stroke based on multi-omics fusion. First, we construct the immune-associated miRNA-pathway network in ischemic stroke. Second, by mining the global characteristics of the network, the key miRNA and the immune pathway regulated by miRNA are identified. Furthermore, we use biological experiments to validate the mechanism of MAPK signaling pathway regulated by miRNA in ischemic stroke. The project takes the pathway as the entry point to explore the immune pathway mechanism regulated by miRNA, which will provide new opportunities for pathogenesis and treatment of ischemic stroke.

脑卒中已上升为我国居民致残和致死的首位病因，缺血性脑卒中占脑卒中的70%-80%。目前研究显示免疫机制在缺血性卒中发病过程中起到重要的作用，免疫应答贯穿缺血性脑卒中的整个发病过程，miRNA在免疫反应的多个方面起着关键的作用。本课题拟结合生物信息学方法和生物学实验证实，通过整合多种数据资源，利用生物信息学方法，结合生物通路数据，全面系统的识别缺血性脑卒中风险miRNA调控的免疫相关通路(pathway)，构建缺血性脑卒中免疫相关的miRNA-pathway调控网络。通过挖掘网络的全局特征，识别发挥枢纽作用的关键miRNA及其调控的免疫通路，进一步利用生物学实验验证miRNA调控的MAPK信号通路在缺血性脑卒中的机制。本课题以通路作为切入点，探索miRNA调控缺血性脑卒中的免疫通路机制，旨在更全面阐述缺血性脑卒中的发病机制，为其临床的治疗提供新的思路。

缺血性脑卒中(Ischemic stroke, IS)是一种严重的神经系统疾病，是世界范围内造成死亡和残疾的主要原因。大量证据表明，炎症和免疫反应通过激活各种级联损伤，在卒中的发生发展中起着重要的影响。近年来，研究发现miRNA是炎症过程的关键调节因子，参与缺血性脑卒中的病理过程。因此，阐明miRNA介导的免疫调节机制在缺血性脑卒中中所发挥的作用，有助于阐明缺血性脑卒中的免疫机制。本研究主要通过生物信息学分析与分子生物学实验相结合，识别缺血性脑卒中风险miRNA调控的免疫通路及其调控机制。本项目首先通过收集缺血性脑卒中风险miRNA，进一步采用数据库预测的策略构建IS相关的miRNA-靶点网络（IS-associated miRNA-Target network, ISMTN）。基于ISMTN网络中miRNAs的靶基因，我们对风险miRNAs进行功能富集分析，结果共识别出41个通路和163个GO功能。功能富集分析结果表明风险miRNAs主要与免疫相关的通路相关。例如，一些重要的KEGG通路包括：PI3K-Akt 信号通路(hsa04151)、MAPK信号通路(hsa04010)和FoxO信号通路(hsa04068)等。基于风险miRNA功能注释结果，我们构建了IS相关的miRNA-pathway网络(IS-associated miRNA-Pathway network, ISMPN)。通过对ISMPN的分析，我们识别了一条关键的通路hsa04010:MAPK信号通路。最终我们对调控MAPK信号通路的关键miRNA进行了验证。我们的研究表明miRNA在缺血性脑卒中的免疫发病机制中发挥着关键的作用，为能够更全面地理解缺血性脑卒中的发病机理奠定了基础，同时，为其临床的治疗提供新的思路。