抗癌药与P-糖蛋白抑制剂共晶口服给药系统研究

水溶性差和被肠道上皮细胞膜表面的P-糖蛋白外排是造成药物口服生物利用度差的两大主要原因。本项目以9-硝基喜树碱为模型药物，采用共晶技术，将P-糖蛋白抑制剂作为共晶的客体分子，构建一种难溶性P-糖蛋白底物-P-糖蛋白抑制剂药物共晶。与原型药物相比，该药物共晶可以在提高溶解度、溶出速率的基础上，通过合适的P-糖蛋白抑制剂抑制外排作用，最大限度降低用药剂量，增加药物的口服吸收生物利用度。这种构建模式及相关研究目前国内外未见报道，具有一定的原创意义。同时这种新的药物固体型态有利于形成具有自主知识产权的专利药物，具有较高的临床应用前景和良好的社会效益。

水溶性差和被肠道上皮细胞膜表面的P-糖蛋白外排是造成药物口服生物利用度差的两大主要原因。本项目先对模型药物9-硝基喜树碱（9-nitrocamptothecin, 9-NC）进行系统晶型筛选，获得两种新晶型，并阐述晶型与溶剂、晶型之间的相互转化关系，为共晶的制备提供实验基础。进一步采用共晶技术，选取P-糖蛋白抑制剂熊果酸（ursolic acid, UA）作为共晶的客体分子，构建一种难溶性P-糖蛋白底物-P-糖蛋白抑制剂药物共晶（9-NC-UA）。与原型药物相比，该药物共晶在在0.1N盐酸和PBS（pH7.4）中的溶解度分别为原药的2.79倍和4.13倍；在这两种介质中溶出的程度和速度均优于9-NC。采用Caco-2细胞模型来研究共晶的摄取和转运行为。结果表明9-NC-UA共晶能有效地增加Caco-2细胞对于9-NC的摄取至2.40倍，共晶客体分子UA通过竞争性抑制显著抑制Caco-2单层膜细胞上的P-gp对于9-NC的外排，增加从A侧到B侧的吸收，降低从B侧到A侧的分泌，其表观渗透系数Papp B-A和Papp A-B的比值R从3.14降至1.11，从而促进9-NC的小肠吸收；以上两方面共同作用使得药物的大鼠口服生物利用度与原药相比提高了3.47倍。研究内容在国内外未见文献报道，属首创。这一研究课题的完成，为9-NC等抗癌药物克服口服生物利用度差的缺点开辟一条新的捷径，具有较高的临床应用前景和良好的社会效益；同时，9-NC-UA药物共晶这种新型药物固体形态的出现，可形成具有自主知识产权的专利药物，有益于对现有专利的突破，具有较高的经济效益。