利用网络分析方法挖掘基于AD多模态影像表型的GWAS数据

The use of imaging genetics to study Alzheimer's disease is an emerging research area,its core is the discovery of genetic variation through brain imaging phenotypes. The traditional approach is to use univariate analysis for genome-wide association studies. However, in view of the complexity of biological system functions, there is a complex nonlinear relationship between genetic variations and image phenotypes. Therefore, this study proposes a network-based analysis method for AD multimodality phenotype and genome-wide association research. We focus on the use of interactions between multimodal imaging phenotypes to enhance the statistical validity of genetic variation mining, researching the use of bottom-up and top-down strategies for network based on protein interaction networks and tissue-specific networks. Then, we focus on the functional enrichment spatial analysis method used to characterize the association between the biological network module and the brain regions, which dig out potential virulence genes, that provides for researchers of complex diseases biologically validated, reliable bioinformatics data sources.

利用影像遗传学来研究阿尔茨海默病是新兴的研究领域，其核心为通过脑影像表型发现遗传变异，传统方法是利用单变量分析进行全基因组关联研究。然而，鉴于生物系统功能的复杂性，遗传变异与影像表型存在着复杂的非线性关系，因此，本课题提出一种基于网络分析方法的AD多模态影像表型与全基因组关联研究策略。重点研究利用多模态影像表型间的交互作用来增强遗传变异挖掘的统计效力的方法，研究利用自下而上和自上而下的策略进行基于蛋白质交互作用网络和组织特异性网络的网络功能模块提取方法，重点研究用于表征生物网络模块与大脑区域之间关联的功能富集空间分析方法，从而挖掘出潜在致病基因集合，为复杂疾病的研究者提供可供生物验证的、可靠的生物信息学数据来源。

利用影像遗传学来研究阿尔茨海默病是新兴的研究领域，其核心为通过脑影像表型发现遗传变异，传统方法是利用单变量分析进行全基因组关联研究。然而，鉴于生物系统功能的复杂性，遗传变异与影像表型存在着复杂的非线性关系，因此，本课题提出一种基于网络分析方法的AD多模态影像表型与全基因组关联研究策略。.1）针对ADNI基因型数据和定量表型数据进行预处理和质量控制，进行了全基因组SNP主效应与PET-AV45和MRI两大类实测定量表型间的关联研究（GWAS），识别并重现多个AD高相关风险基因，证明了所采用的数据、质量控制方法和GWAS实验的合理性和有效性。.2）针对MRI中Freesurfer多表型GWAS数据，设计了一种基于MGAS模型的一致性网络模块挖掘的算法（MGAS-CMs），挖掘PPI网络中与影像表型相关的一致性网络模块。实验中发现多个AD风险基因，证实将多变量全基因组关联分析和一致性网络模块挖掘的思想结合起来的统计效力高于传统的GWAS方法。.3）针对表征AD淀粉样蛋白病理特征的AV-45 PET影像表型，提出一种基于图密度的局部网络功能模块挖掘策略，挖掘由小效应遗传变异显著富集的稠密网络功能模块，研究结果表明在统计效力上优于位点水平及单基因水平的遗传关联研究策略，能够识别具有强联合效应的小效应遗传变异，验证了小效应遗传变异通过联合作用共同影响疾病机制的假设。.4）针对复杂性状生物学模型的系统表征缺乏全面性和异质性的问题，提出一种基于异质多组学生物网络的疾病生物标记物跨组学富集方法，并开发一种集成HMFN多组学网络浏览工具（R包）。构建表征从遗传变异到基因再到生化反应到下游代谢物级联效应的异质性多组学网络模型。验证了异质多组学网络特征在生物标记物富集分析中的有效性。.5）本课题在对于不同层次的策略及遗传挖掘模型对SNP进行挖掘研究，取得了阶段性的成果的基础上开发了一个离线交互可视化工具。该工具可实现遗传数据的统计图形与脑影像的关联可视化，提供数据的初步挖掘及辅助分析。