胃癌中HIF-1α/DEC1/STAT3表达调控机制的研究

DEC1是一个生长发育相关基因，也是bHLH类转录因子。近年发现其与肿瘤的发生发展密切关联，但相关研究尚在起步阶段。作为转录因子，DEC1在胃癌中的表达及调控也未有研究涉及。本课题首次发现在胃癌中存在DEC1的高表达，且与STAT3的表达呈正相关。已明确在缺氧环境下，HIF-1α可诱导DEC1的表达。综合大量文献及前期工作，我们认为DEC1与另两个与肿瘤密切相关的转录因子：HIF-1α和STAT3关系密切，三者相互调控，可能是参与肿瘤细胞适应缺氧环境的重要途径。由此，本课题提出HIF-1α/DEC1/STAT3双向调节通路假说。拟在胃癌中研究DEC1的表达，利用ChIP、RNAi、超表达等技术分析三个分子间相互调控关系，从HIF-1α/DEC1/STAT3双向调节通路的角度阐述肿瘤发生发展的机理，为肿瘤的预防治疗寻找新靶点提供依据，同时也为肿瘤细胞内转录因子调控网络的信息完善积累资料。

DEC1（Differentiated embryo-chondrocyte expressed gene 1）作为一个bHLH类转录因子，近年来在肿瘤中的作用受到关注。本项目研究首次发现DEC1在胃癌细胞系中的表达显著高于正常胃粘膜细胞系；在胃癌组织中表达显著高于癌旁组织，且与STAT3、HIF-1α的表达正相关，随肿瘤的分化程度越低表达越高；为深化课题研究本项目构建了DEC1过表达及RNAi慢病毒表达系统，并筛选出稳定表达的细胞株。经体外研究发现DEC1可促进胃癌细胞增殖，抑制细胞凋亡；STAT3可显著上调HIF-1α、DEC1蛋白的表达，促进胃癌细胞增殖，抑制细胞凋亡；缺氧诱导DEC1表达的增强依赖于HIF-1α蛋白；且过表达DEC1可以抵抗缺氧导致的细胞凋亡。上述研究结果提示DEC1在胃癌的发生发展中具有重要作用，为肿瘤基因治疗提供了新靶点；DEC1过表达、RNAi稳转细胞株的建立为进一步的实验动物体内研究奠定了实验基础；具有重要的理论和应用价值。