铜催化的肟酯N-O键断裂反应-机理研究及在胺化反应中的应用

This project focuses on the study of copper-catalyzed N-C bond-forming reactions involving O-acyloximes and N-acylhydrazones as the substrates and iminyl free radicals as the key intermediates. The main contents are summarized as follows:(1) The study on the cyclization of unsaturated O-acyloximes. Copper is capable of promoting the N-O cleavage in O-acyl oximes, resulting the generation of iminyl free radicals. In this part, we aim to elucidate the mechanistic details of this reaction by investigating the cyclization reaction of gamma,delta-unsaturated O-acyloximes under copper catalysis. At the same time, suitable reaction conditions will be explored to optimize the N-O bond cleavage/oxyamination reaction of unsaturated O-acyloximes to make it useful for the synthesis of N-hereocycles. (2) Expanding the scope of intermolecular reactions involving iminyl radicals. In this regard, the copper-catalyzed deacyloxylation of O-acyloximes will be employed to achieve the intermolecular C-N coupling between iminyl radicals with olefins, disubstituted alkynes and terminal alkynes. (3) The 1,5-hydrogen atom translocation reaction of iminyl radicals will be investigated and utilized to develop a new methodology for the synthesis of five-membered and six-membered N-hereocycles. (4) Attempt will be made to effect the single electron reduction of N-acylhydrazones to afford the corresponding iminyl radicals, which will be employed to achieve the diamination of the carbon-carbon double bond in unsaturated acylhydrazones.

本项目拟探讨铜催化条件下肟酯和N-酰基腙的反应，拓展利用亚胺自由基构建N-C键的合成方法学。主要内容有：（1）不饱和肟酯的环化反应研究。铜催化条件下肟酯的氮氧键发生断裂，生成亚胺自由基。本项目将通过研究gamma,delta-不饱和肟酯的环化反应，进一步确立反应过程的详细机理；同时优化反应条件，高产率地实现不饱和肟酯的氮氧键断裂/不饱和键的胺基羟基化反应，拓展亚胺自由基的环化反应在杂环化合物合成中的应用。（2）发展新的亚胺自由基的分子间反应，实现铜催化下肟酯和富电子烯烃及二取代炔烃、末端炔烃的脱酰氧基/氮碳偶联。（3）探讨利用亚胺自由基的分子内氢提取反应，合成五元、六元含氮杂环的新方法。（4）通过单电子转移反应使N-酰基腙的氮氮键发生断裂，产生亚胺自由基，实现不饱和酰腙双键上的双胺化反应。

亚胺自由基是重要的有机反应中间体，亚胺自由基参与的胺化反应在含氮化合物，特别是含氮杂环化合物的合成中具有广阔的应用前景。本项目选择铜催化下肟酯N-O键断裂反应及亚胺自由基的反应在合成中的应用作为研究课题，取得了以下几方面的研究成果：（1）以gamma,delta-不饱和肟酯为底物，详细探讨了铜催化下肟酯N-O键断裂的机理，发现其反应涉及的中间体性质和铜催化剂及反应体系中的亲核试剂有很大关系。（2）发展了新的利用铜催化下gamma,delta-不饱和肟酯的分子内胺化/酰氧基转移反应、分子内胺化/叠氮化反应和氢胺化反应合成取代二氢吡咯的方法学；利用肟酯在铜盐作用下的分子内1,5-氢提取/酰氧基转移反应，实现了酮的gamma-位官能团化。（3）有机叠氮化物可以通过alpha-位叠氮取代的碳自由基脱氮气转化为亚胺自由基。这一反应为亚胺自由基的产生提供了新途径。本项目系统地探讨了以叠氮化合物为前体的亚胺自由基的胺化反应在合成中的应用。在N-溴代丁二酰亚胺和可见光照条件下，实现了2-叠氮甲基-3-芳基丙烯酸酯和2-叠氮甲基-3-芳基丙烯腈到喹啉、alpha-叠氮基苯甲酰胺到喹唑啉酮的高效转化；发展了从N-芳基烯胺出发，经串联的叠氮化/亚胺自由基环化连续两步C-N偶联反应合成喹喔啉骨架的新策略；以N-烷基烯胺为底物，通过串联的叠氮化/1,5-氢提取/分子内胺化反应，高效的合成了三氟甲基取代的咪唑。（4）利用过氧叔丁醇和四丁基碘化胺、次氯酸叔丁酯和四丁基碘化胺组成的氧化体系，成功地将亚胺氧化为亚胺自由基。在此基础上，深入研究了alpha-苯胺酰基亚胺自由基环化反应中的构效关系，以及反应体系中氧化剂和氧气对反应的影响。对该环化反应在合成中的应用做了系统的考察，实现了从不同前体出发的喹喔啉酮的高效合成。通过本项目的研究，发展了一系列合成多取代含氮杂环化合物的新策略，拓展了亚胺自由基的胺化反应在有机合成中的应用。