STIM1对胰岛β细胞分泌活动的调控作用及机制研究

STIM1 protein is ubiquitously expressed in various cells, which is previously considered as a tumor suppressor. Recent studies demonstrated that STIM1 protein is the main components of calcium store-operated calcium channel (SOCC). STIM1 is identified as activators of SOC channels. However, the distribution and function of STIM1 protein in islet β-cells are still poorly understood. We show that there is a high expression of STIM1 in rat or mouse pancreatic islets and INS-1 cells. Moreover, STIM1 is highly co-localized with insulin vesicles in β-cells. STIM1 silencing using RNAi significantly enhanced insulin secretion and overexpression of STIM1 inhibited insulin secretion of β-cells. Our results indicate STIM1 maybe play a key role in the regulation of insulin release of β cells. The project will apply the patch clamp technique and confocal fluorescence microscopy imaging and molecular biology research methods and technical means to study the regulation mechanism of STIM protein on the secretary activity of β-cell. This work is helpful to revealing the physiological function of STIM1 protein in pancreatic β cells. It will also provide an important theoretical basis for the treatment of clinical diabetes and the search of new drug targets.

STIM1蛋白存广泛分布于各类细胞胞浆，早期被认为是一种肿瘤抑制因子。最近研究表明STIM1是钙库操纵的钙通道（SOCC）的主要成分，是SOCC的激活器。然而目前关于STIM1蛋白在胰岛β细胞的分布及功能仍知之甚少。我们的前期工作初步证实大鼠、小鼠胰岛及INS-1细胞内源性高表达STIM1，且STIM1与胰岛素囊泡高度共定位，沉默INS-1细胞STIM1表达能够明显增强胰岛素的分泌，而过表达STIM1蛋白显著性抑制胰岛素的分泌。以上结果表明STIM1与胰岛β细胞胰岛素的分泌存在相关性。本项目将应用膜片钳技术、共聚焦荧光显微成像和分子生物学等研究方法和技术手段，深入探讨STIM1蛋白调控β细胞分泌活动的详细过程及相关机制。研究成果不仅对揭示胰岛β细胞中STIM1蛋白的正常功能具有重要的理论意义，也可为临床上糖尿病以及其它内分泌相关疾病的治疗及新的药物靶点的寻找提供重要的理论及实验依据。

STIM1蛋白存广泛分布于各类细胞胞浆，早期被认为是一种肿瘤抑制因子。最近研究表明STIM1是钙库操纵的钙通道（SOC）的主要成分，是SOC的激活器。然而目前关于STIM1蛋白在胰岛β细胞的分布及功能仍知之甚少。本项目应用膜片钳技术、共聚焦荧光显微成像和分子生物学等研究方法和技术手段，深入研究了STIM1蛋白调控β细胞分泌活动的详细过程及相关机制：.1、采用多种实验技术手段证实STIM1蛋白与胰岛B细胞的分泌活动密切相关，是胰岛B细胞分泌机制中的重要调节蛋白；.2、采用全细胞膜片钳技术结合定量钙测定技术证实STIM1蛋白对L型钙通道（Cav1.2, Cav1.3）均有调控作用，这可能是STIM1蛋白影响胰岛B细胞分泌功能的机制之一；.3、本研究也证实STIM1蛋白和Orai1蛋白是胰腺腺泡细胞是钙库操纵钙通道的主要成分，其在胰腺炎发病机制中起着关键作用，我们首次证实caerulein 激活钙库操纵钙通道，其活化calcineurin (CaN)，CaN进一步激活NFAT和TFEB ，从而调控胰腺腺泡细胞的炎症反应和自噬，其可能是caerulein诱导胰腺炎的重要发病机制之一。.研究成果不仅对揭示胰岛β细胞中STIM1蛋白的正常功能具有重要的理论意义，也可为临床上糖尿病以及胰腺炎的治疗及新的药物靶点的寻找提供重要的理论及实验依据。