皮层-基底节-丘脑-皮层环路在维持短时记忆中的作用

Short-term memory, which links past events and future actions, is central to virtually all cognitive abilities. During the short-term memory, ensemble of neurons in various brain areas, including prefrontal cortex, parietal cortex, motor cortex and subcortical areas, sustains elevated or suppressed discharge of action potentials. How this persistent activity generated and maintained in the brain remains unclear. We study this problem using advanced technologies such as multichannel recording, optogenetic perturbations, and quantitative behavior. Mice were trained to perform a whisker stimuli discrimination task with a delay. We previously recorded from a premotor cortex (the anterior lateral motor cortex, ALM) and found persistent activity that predicts future actions. This persistent activity was maintained by the reciprocal connections between ALM and motor thalamus (the ventral medial and ventral anterior-lateral nuclei). Since motor thalamus can be strongly modulated by SNr, we propose to study the role of SNr in generating persistent activity. We will first record from SNr using multichannel extracellular recording. Then we will optogenetically stimulate or inhibit the SNr projections in motor thalamus to study the causal role of SNr in the delayed response task. To understand the behavioral results, we will record from ALM while simultaneously stimulating or inhibiting the SNr to motor thalamus projection. Finally we will simulate the neural circuit (SNr->motor thalamus<->ALM->SNr) using the standard rate model. Together, this will illustrate the role of SNr in generating persistent activity.

短时记忆将信息以持续性神经信号的形式维持在大脑中，从而将过去的事件和将来的行动连接起来，其对复杂认知行为的完成起关键作用。小鼠运动前区皮层具有维持短时记忆的持续性信号，这种持续性信号由运动前区皮层和运动丘脑核团共同维持。持续性信号在延迟区间随时间还逐渐增强，这种变化的神经机制还不清楚。由于运动丘脑核团受基底节系统黑质网状部（SNr）强烈调控，我们计划研究黑质网状部到运动丘脑的神经环路对持续性信号的贡献。我们首先计划使用多通道电生理技术记录黑质网状部的神经信号，研究其对持续性信号的编码，然后采用光遗传技术激活或抑制黑质网状部到运动丘脑的投射，研究其对短时记忆行为的影响。为理解光遗传调控的结果，我们还将在扰动该通路的同时，采用多通道电生理技术记录运动前区皮层的神经信号，研究该持续性信号所受的影响。为理解以上现象，我们最后将模拟该神经环路（黑质网状部到运动丘脑再到运动前区皮层）。

工作记忆（的短时记忆成分）将信息短暂地维持在大脑中，从而将过去的事件和将来的行动连接起来，其对复杂认知行为的完成起关键作用。在短时记忆过程中，不同记忆会引起同一群神经元的不同响应，多脑区网络是如何影响神经元产生不同响应来编码不同记忆信息并不清楚。本项目旨在阐明皮层-基底节-丘脑-皮层环路在维持短时记忆中的作用。我们首先通过构建脑区间功能性连接的高通量方法，绘制了清醒小鼠顶部皮层区域到丘脑的功能性连接图谱，发现了各皮层脑区对丘脑不同区域的因果性影响，确立了皮层-丘脑通路在大脑信息处理中的重要作用。运动丘脑核团受基底节系统黑质体强烈调控，我们进一步研究皮层-基底节（的输出核团黑质体）-丘脑-皮层神经环路对短时记忆的维持作用，发现在短时记忆区间特异地激活或抑制黑质体到运动丘脑的投射对小鼠对左右出水口的偏好有特异性影响，该影响是由于基底节-丘脑通路对皮层神经编码的特异影响所导致的，从而表明皮层-基底节-丘脑-皮层环路共同调控短时记忆信息的产生，同时表明基底节系统的功能失调不仅导致帕金森和亨廷顿舞蹈症等运动疾病，还对短时记忆功能产生重要影响。在这些研究过程中，为精确绘制所记录神经元在大脑深部核团的位置以及全景式研究神经元在大脑中的投射规律，我们还开发了两种先进的光学成像方法，可对透明鼠脑进行快速三维成像。这些研究成果发表于Neuron（2020,2021），Cell reports methods (2021)和Frontiers in Neuroanatomy （2021）。