LGR4调控脂肪分化的机制研究

肥胖在世界范围内流行,中国肥胖患者人数已超过6000万。肥胖相关疾病，如2型糖尿病、心脑血管疾病、脂肪肝、肿瘤等已成为威胁人类健康的重要疾病。肥胖的实质系体内脂肪组织含量增加。我们在LGR4受体敲除小鼠，观察到白色脂肪细胞体积变小，胞内脂滴明显减少。进一步观察到参与脂肪分化的关键基因PPARγ2表达显著下降，但是，另一调控关键因子C/EBPs则未见改变。提示LGR4对脂肪分化的调控可能通过新的通路。本项目将在这些重要发现的基础上，开展以下研究：（1）明确LGR4在脂肪细胞分化中的作用及分子调控机制；（2）探讨LGR4与肥胖发生发展的关系；（3）建立LGR4与脂肪含量的关系。本研究将不仅有助于发现调控脂肪细胞分化新的通路，对揭示脂肪分化障碍相关的肥胖和胰岛素抵抗病理生理过程，乃至潜在药物靶点的发现都有重要科学意义和社会意义。

本研究以LGR4基因敲除小鼠为研究对象，通过一系列表型观察和分子生物学研究，首次发现:1)LGR4基因敲除小鼠表现为消瘦、白色脂肪含量减少、成熟白色脂肪标志性基因的表达减少；2)LGR4基因敲除小鼠表现为抵抗高脂饮食和瘦素缺乏引起的肥胖；3)LGR4基因敲除小鼠的胚胎成纤维细胞表现为严重的成脂分化障碍，而重新导入LGR4基因后，可逆转其分化障碍；4)在3T3-L1前脂肪细胞中，干扰LGR4基因表达后，抑制细胞的成脂分化，而过表达持续激活型LGR4基因则显著提高细胞的分化能力；5)LGR4通过cAMP-PKA-CREB信号通路调控脂肪分化关键基因-过氧化物酶体增殖物激活受体2的表达。因此，本研究明确了LGR4基因调控白色脂肪细胞分化和肥胖发生的作用及机制，顺利完成了预定的研究计划。项目资助期间，培养博士研究生3名，硕士研究生2名，在<Diabetes>杂志上发表SCI论文1篇。