大环二萜类P-糖蛋白抑制剂的发现及其构效关系研究

P-glycoprotein (P-gp) is the most thoroughly studied ABC transporter for the treatment of multidrug resistance (MDR). However, due to their low affinity, non-selectivity, and poor efficacy in vivo, there is still no effective P-gp inhibitor approved for the treatment of MDR. We have discovered that the Jatrophane diterpenoids were new effective P-gp inhibitors with low toxicity obtained from the medicinal plants of the Euphorbiaceae family. These compounds showed far superior efficacy compared to the currently reported macrocyclic diterpenoids in reversing tumor cell MDR activity, and showed strong effect on a variety of tumor multidrug resistance cells. Using efficient separation methods, we intend explore further medicinal plants from the Euphorbiaceae family in order to obtain more P-gp inhibitors with novel structure. Moreover, we will proceed to study the SAR, explore the mechanism, and modify the structure to improve the activity. This will lay the foundation for the discovery of P-gp inhibitor lead compounds.

P糖蛋白（P-Glycoprotein, P-gp）为目前治疗肿瘤多药耐药（MDR）研究最为透彻的ABC转运蛋白。然而，由于亲和力低，无选择性，体内疗效差等问题导致现在仍没有有效的P-gp抑制剂被批准用于肿瘤的治疗。我们从大戟科药用植物中发现具有假白榄烷型和续随子烷型二萜骨架的化合物是一类新型有效低毒的P-gp抑制剂。这些化合物均展现出远优于目前报道的大环二萜类的逆转肿瘤细胞MDR活性，并且对多种肿瘤多药耐药细胞均显示出较强的作用。后期，我们将基于大戟科药用植物的传统功效，寻求有效、可靠分离方法，发现更多的具有新颖结构的大环二萜类P-gp抑制剂，系统研究其构效关系，并进行进一步的衍生化和作用机制的探索，获得活性更优的化合物，系统评价其体内疗效和选择性，为先导化合物的发现奠定基础。

P糖蛋白（P-Glycoprotein, P-gp）为目前治疗肿瘤多药耐药（MDR）研究最为透彻的ABC转运蛋白。然而，由于亲和力低，无选择性，体内疗效差等问题导致现在仍没有有效的P-gp抑制剂被批准用于肿瘤的治疗。我们从大戟科药用植物中发现具有假白榄烷型和续随子烷型二萜骨架的化合物是一类新型有效低毒的P-gp抑制剂。这些化合物均展现出远优于目前报道的大环二萜类的逆转肿瘤细胞MDR活性，并且对多种肿瘤多药耐药细胞均显示出较强的作用。我们通过建立LC-HRMS导向分离方法，集中对泽漆的乙酸乙酯层进行化学成分的研究，分离得到41个假白榄烷型二萜，5个续随子烷型二萜，其中新化合物21个。对于量丰化合物，尝试通过结构修饰以扩增假白榄烷型大环二萜化合物库，得到了一系列C-9和C-14位衍生化产物。.假白榄烷型大环二萜和续随子烷型大环二萜是泽漆中的主要成分，我们对这类成分的逆转肿瘤多药耐药（MDR）活性进行了深入研究，从中发现大部分天然产物和衍生物都具有一定的逆转两种肿瘤多药耐药细胞的作用，并总结了构效关系。此外，我们通过动物模型评价进一步确认了该活性。通过体外的P-gp表达实验，我们发现该类化合物能抑制P-gp的表达。以上结果为我们进一步开发泽漆的药用价值奠定基础。