吗啡诱导成瘾大鼠伏隔核高频和低频电刺激后突触可塑性变化及其机制研究

临床上推测应用于帕金森病治疗的高频电刺激对药物成瘾可能有治疗作用。我们在前期实验中也发现120Hz频率电刺激成瘾大鼠的伏隔核（NAc）有明显抑制大鼠复吸行为，而80Hz刺激作用则相反，但其具体作用机制不明。最近研究表明，药物成瘾是一种异常的记忆形式，而突触可塑性广泛参与了这种异常记忆形式的发生和发展。本研究用吗啡诱导大鼠条件性位置偏爱模型，通过埋藏电极测定其伏隔核突触可塑性，随后分别给予高频、低频电刺激NAc和NMDA受体拮抗剂等干预手段，观察高频和低频刺激所引起的伏隔核突触可塑性变化，包括长时程增强（LTP)、长时程抑制（LTD）、突触数量和形态结构改变，并应用双向凝胶电泳和单克隆杂交技术检测NAc突触后膜NMDA受体NR1、NR2A和NR2B亚单位的变化情况，研究伏隔核可塑性变化的分子机制，为临床高频电刺激治疗药物成瘾提供理论基础。

本课题基于吗啡成瘾的大鼠位置偏爱模型和脑深部电刺激的建立，对于脑深部电刺激在吗啡成瘾行为中的作用进行探讨。本项目完成的6部分内容：1)脑深部电刺激模型的建立：使用立体定位仪行伏隔核电极植入，并予以外接电刺激设备，建立模型。2) 吗啡诱导CPP大鼠模型建立:运用CPP箱，建立吗啡成瘾大鼠模型3) NMDA受体参与慢性高频DBS刺激成瘾大鼠的复吸的影响研究: 高频DBS刺激对吗啡诱导的条件性位置偏爱复吸的影响通过NMDA受体实现. 4)伏隔核高频电刺激CPP大鼠吗啡成瘾复吸的研究: 件性位置偏爱消退期高频DBS刺激伏膈核可抑制复吸。5)伏隔核高频电刺激抑制成瘾消退记忆的研究。高频DBS可能抑制CPP消退记忆的形成，致使大鼠消退延缓。6)伏隔核电刺激对吗啡成瘾CPP大鼠的成瘾记忆研究。DBS伏隔核会加强及巩固现有记忆形式，而这种增强的趋势对成瘾记忆和戒毒后记忆并无明显的选择性：成瘾大鼠暴露于药物相关的环境中时，成瘾记忆作为已储存的稳定记忆被再次激活，而进入不稳定状态，DBS伏隔核会巩固和加强现有稳定记忆，使其不易消退。本课题通过上述研究，在成功建立吗啡成瘾CPP大鼠模型的基础上，结合脑深部电刺激模型，对脑深部电刺激在成瘾大鼠的行为学及组织学变化进行了深入研究和分析，为成瘾行为的脑深部电刺激治疗研究提供理论基础及依据。