G蛋白偶联受体120 在肝X受体介导的肝脏脂代谢调控中的作用及机制研究

肝X受体（LXR）在肝脏脂代谢调控中起重要作用，它的激活除了提高肝细胞胆固醇流出还促进了脂肪酸合成并引发非酒精性脂肪肝。目前对参与LXR调控的细胞因子及受体了解甚少。我们预实验发现：ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）可缓解LXR激活诱导的人肝癌细胞系HepG2的甘油三酯积聚，降低细胞胆固醇水平。根据近期报道：ω-3 PUFA可通过G蛋白偶联受体120（GPR120）缓解小鼠炎症和胰岛素抵抗及肝脏脂肪积聚，我们经验证HepG2和小鼠肝脏有GPR120表达后，提出假说：ω-3 PUFA可通过肝细胞GPR120调控LXR介导的肝脏脂代谢。为验证这一假说，我们用细胞和小鼠模型，从分子、细胞、组织及整体水平探讨GPR120在肝脏脂代谢中的作用，确定ω-3 PUFA通过GPR120调控LXR激活诱导的肝脏脂代谢。本研究为揭示肝脏脂代谢的调控机制奠定基础，为防治非酒精性脂肪肝和提高胆固醇逆转运提供新思路。

众所周知肝X受体（LXR）在哺乳动物的脂质代谢调控中起重要作用。肝脏LXR的激活不但提高了胆固醇从肝细胞向胆汁的流出，还促使了肝细胞内脂质的积聚。G蛋白偶联受体120（GPR120）是G蛋白偶联受体家族成员之一，主要在肺、结肠、脂肪组织和巨噬细胞中表达；它是长链脂肪酸的受体，而且也是ω-3多不饱和脂肪酸的受体；激活的GPR120有缓解炎症及促进胰岛素敏感性的作用。本研究发现：GPR120也在肝细胞中表达，它的激活可以逆转LXR激活诱导的肝细胞脂质积聚。我们通过给予C57BL/6小鼠高胆固醇饮食激活小鼠肝脏的LXR，并且应用人工合成的激动剂在体外激活人肝癌细胞系HepG2细胞的LXR，激活的LXR都能显著上调了LXR的靶基因（FAS、ACC及SCD1）的表达并诱导了脂质在肝脏或细胞内的沉积。然而，在给予GPR120激动剂处理后， 不仅显著下调了LXR激活所诱导的脂肪合成基因（FAS、ACC及SCD1）的表达，并且还显著地改善了肝细胞内的脂质沉积。进一步研究发现：GPR120的激活还伴随着AMPK信号通路的活化；然而，在应用si-RNA抑制了HepG2细胞AMPK的表达后，即使应用GPR120的激动剂，也不能下调LXR激活所诱导的脂肪合成基因的表达及脂质沉积。因此，GPR120可以通过激活AMPK信号通路缓解LXR诱导的肝脏脂质沉积。本研究为GPR120作为靶标在LXR激活所诱导的脂肪肝的防治中的应用提供了依据。